联合检查点阻断 + 外照射放疗在 IV 期黑色素瘤中的安全性/有效性的初步研究

纳入标准：

1. IV 期转移性黑色素瘤的组织学诊断，有 1 个可以安全照射的黑色素瘤病灶，并且放射肿瘤学家认为照射对受试者有益（注意：允许患有原发性眼部和粘膜黑色素瘤的受试者）。 病变可能包括但不限于：

   1. 症状性淋巴结肿大；
   2. 令人烦恼的皮肤病；
   3. 肝转移；
   4. 肺转移。
2. 排除打算接受辐射的病变，受试者必须有至少 1 个不可切除的非骨性病变，该病变可通过放射照相测量（基于实体瘤反应评估标准 [RECIST] 1.1）。
3. 任何数量的先前治疗（包括没有）。 对于先前接受过细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡 1 (PD-1) 和/或程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 治疗的受试者，最后一次单克隆抗体给药应在本方案治疗开始前不少于 4 周，并且所有先前的副作用在本方案治疗开始时必须已降至 1 级或更低。

4. 受试者必须具有：

   • 在给予第一剂研究药物前至少 28 天完成研究性治疗、其他免疫治疗或既往放疗
   • 在首次研究药物给药前至少 14 天完成化疗或靶向治疗
   • 根据治疗研究者的判断，从先前的手术中充分恢复。

   在任何先前治疗期间经历的临床显着毒性或药效学作用必须在研究药物首次给药前得到解决或稳定。

5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态为 0-1。
6. 预期寿命≥4个月。

7. 筛选实验室参数：

   1. 白细胞计数≥2000/μL；
   2. 中性粒细胞绝对计数≥1500/μL；
   3. 血小板≥100,000/μL；
   4. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL；
   5. 天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤3×正常上限（ULN）；
   6. 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN（< 3 mg/dL 对于患有吉尔伯特病的受试者）；

   7. 血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min（如果使用以下 Cockcroft-Gault 公式）：

      • 女性肌酐清​​除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 0.85] / [72 x 血清肌酐（mg/dL）]；
      • 男性肌酐清除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 1.00] / [72 x 血清肌酐（mg/dL）]。
8. 年龄 ≥ 18 岁。
9. 能够并愿意给予有效的书面知情同意。

排除标准：

1. 先前生物治疗后未解决的免疫相关 AE。 患有无症状内分泌病的受试者可能已经入组。
2. 活动性自身免疫性疾病或任何需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（每天 > 10 毫克强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量。
3. 被认为是自身免疫起源的运动神经病史（例如，格林-巴利综合征、重症肌无力）。
4. 其他需要持续全身治疗或干扰由研究者确定的黑色素瘤反应的放射学评估的活动性并发恶性肿瘤。
5. 活动性脑转移或软脑膜转移。 如果转移瘤已经过治疗并且在治疗完成后 4 周或更长时间内以及纳武利尤单抗首次给药前 28 天内没有磁共振成像 (MRI) 进展证据，则患有脑转移的受试者符合条件。 在研究药物给药前至少 2 周内，还必须不需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松当量）。
6. 已知免疫缺陷或人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎或丙型肝炎阳性。 没有活动性感染证据的乙型或丙型肝炎抗体可能已被允许。
7. 对任何未知过敏原或研究药物的任何成分有严重过敏反应史。
8. 其他严重疾病（例如，需要抗生素的严重感染、出血性疾病）。
9. 要求接受放疗以治疗脑转移瘤或接受任何非研究性癌症全身治疗或任何其他实验性/研究性治疗。
10. 可能影响给予知情同意和遵守研究要求的能力的精神障碍。
11. 缺乏免疫学和临床评估或研究后随访联系以确定复发和生存的可用性。
12. 母乳喂养或怀孕的女性，在首次服用研究药物后 14 天内进行的血清妊娠试验阳性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素）和尿液妊娠试验（最低限度）研究药物首次给药后 24 小时内敏感性 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素）。

13. 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性必须使用过 2 种筛选后的有效避孕方法，并且必须同意在最后一剂研究药物后继续使用此类预防措施 23 周；在此之后停止节育应该与负责的医生讨论。 定期禁欲、节律法和戒断法是不可接受的节育方法。

    [有生育能力的女性被定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后（定义为 12 个月没有月经且无其他医学原因）的女性。] 与有生育能力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性必须从第 1 天开始使用 2 种可接受的有效避孕方法并持续 31 周（在收到最终剂量的研究产品后）。

14. 根据主治医师的临床判断，可能会干扰数据的可解释性或妨碍受试者遵守方案的任何方面或可能使受试者处于不可接受的风险中的任何情况。