Pilotstudie zur Sicherheit/Wirksamkeit einer Kombination aus Checkpoint-Blockade und externer Strahlentherapie bei Melanomen im Stadium IV

Einschlusskriterien:

1. Histologische Diagnose eines metastasierten Melanoms im Stadium IV mit 1 Melanomläsion, die sicher bestrahlt werden konnte und nach Meinung des Radioonkologen für die Bestrahlung von Nutzen für die Person war (Anmerkung: Personen mit primärem Augen- und Schleimhautmelanom waren zulässig). Zu den Läsionen gehörten möglicherweise, waren aber nicht beschränkt auf:

   1. symptomatische Lymphadenopathie;
   2. Lästige Hautkrankheit;
   3. Lebermetastasen;
   4. Lungenmetastasen.
2. Abgesehen von der Läsion, die einer Bestrahlung unterzogen werden soll, müssen die Probanden mindestens 1 nicht resezierbare, nicht knöcherne Läsion gehabt haben, die radiologisch messbar war (basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1).
3. Beliebig viele Vortherapien (auch keine). Für Patienten, die zuvor eine systemische Behandlung mit zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen-4 (CTLA-4), programmiertem Zelltod-1 (PD-1) und/oder programmiertem Zelltod-Ligand-1 (PD-L1) erhalten hatten , die letzte Verabreichung von monoklonalen Antikörpern sollte nicht weniger als 4 Wochen vor Beginn dieser Protokolltherapie stattgefunden haben, und alle vorherigen Nebenwirkungen müssen zum Zeitpunkt des Beginns dieser Protokolltherapie auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein.

4. Fächer müssen haben:

   • Abgeschlossene Prüftherapie, andere Immuntherapie oder vorherige RT mindestens 28 Tage vor Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikation(en)
   • Abgeschlossene Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie mindestens 14 Tage vor Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikation(en)
   • Ausreichend erholt von einer früheren Operation, wie vom behandelnden Prüfarzt festgestellt.

   Klinisch signifikante Toxizität oder pharmakodynamische Wirkungen, die während einer früheren Therapie aufgetreten sind, müssen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente behoben oder stabilisiert worden sein.

5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
6. Lebenserwartung ≥ 4 Monate.

7. Screening-Laborparameter:

   1. Leukozytenzahl ≥ 2000/μl;
   2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/μl;
   3. Blutplättchen ≥ 100.000/μl;
   4. Hämoglobin ≥ 9 g/dl;
   5. Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (< 3 mg/dL für Personen mit Gilbert-Krankheit);

   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

      • Weibliche CrCl = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85] / [72 x Serumkreatinin in mg/dL];
      • Männliche CrCl = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00] / [72 x Serum-Kreatinin in mg/dL].
8. Alter ≥ 18 Jahre.
9. Fähigkeit und Bereitschaft, eine gültige schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Ungelöste immunvermittelte UE nach vorheriger biologischer Therapie. Patienten mit asymptomatischer Endokrinopathie haben sich möglicherweise angemeldet.
2. Aktive Autoimmunerkrankung oder jeder Zustand, der eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednison-Äquivalenten pro Tag waren erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorlag.
3. Vorgeschichte einer motorischen Neuropathie, die als autoimmun bedingt angesehen wird (z. B. Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia Gravis).
4. Andere aktive, gleichzeitig auftretende maligne Erkrankungen, die eine fortlaufende systemische Behandlung erforderten oder die röntgenologische Beurteilung der Reaktion des Melanoms, wie vom Prüfarzt bestimmt, beeinträchtigten.
5. Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen. Patienten mit Hirnmetastasen kamen in Frage, wenn die Metastasen behandelt worden waren und 4 Wochen oder länger nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Nivolumab keine Magnetresonanztomographie (MRT)-Anhaltspunkte für eine Progression vorlagen. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich gewesen sein.
6. Bekannter Immunschwäche- oder humaner Immunschwächevirus, Hepatitis B- oder Hepatitis C-Positivität. Antikörper gegen Hepatitis B oder C ohne Nachweis einer aktiven Infektion wurden möglicherweise zugelassen.
7. Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf unbekannte Allergene oder Bestandteile der Studienmedikamente.
8. Andere schwere Erkrankungen (z. B. schwere Infektionen, die Antibiotika erfordern, Blutgerinnungsstörungen).
9. Erfordernis von RT zur Behandlung von Hirnmetastasen oder Erhalt einer nicht studienbezogenen systemischen Krebstherapie oder einer anderen experimentellen / Prüfbehandlung.
10. Geistige Beeinträchtigung, die möglicherweise die Fähigkeit beeinträchtigt hat, eine Einverständniserklärung abzugeben und die Anforderungen der Studie zu erfüllen.
11. Fehlende Verfügbarkeit für immunologische und klinische Untersuchungen oder Nachsorgekontakte nach der Studie, um Rückfall und Überleben zu bestimmen.
12. Frauen, die stillten oder schwanger waren, nachgewiesen durch einen positiven Schwangerschaftstest im Serum (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin), der innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde, und durch einen Schwangerschaftstest im Urin (mindestens Sensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin) innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation(en).

13. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv waren, müssen 2 wirksame Verhütungsmethoden aus dem Screening angewendet haben und zugestimmt haben, diese Vorsichtsmaßnahmen für 23 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats weiter anzuwenden; eine Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt hätte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden müssen. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode waren keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

    [Frauen im gebärfähigen Alter wurden als solche definiert, die nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) waren.] Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv waren, müssen ab Tag 1 und für 31 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis des Prüfpräparats zwei akzeptable Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung angewendet haben.

14. Jede Bedingung, die nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes wahrscheinlich die Interpretierbarkeit der Daten beeinträchtigt oder den Probanden daran hindert, einen Aspekt des Protokolls einzuhalten, oder die den Probanden einem unannehmbaren Risiko ausgesetzt hat.