Étude pilote sur l'innocuité/l'efficacité de l'association blocage des points de contrôle + radiothérapie externe dans le mélanome de stade IV

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologique de mélanome métastatique de stade IV, avec 1 lésion de mélanome qui pouvait être irradiée en toute sécurité et, de l'avis du radio-oncologue, était bénéfique pour le sujet à irradier (remarque : les sujets atteints de mélanome primitif oculaire et muqueux étaient autorisés). Les lésions peuvent avoir inclus, mais sans s'y limiter :

   1. Lymphadénopathie symptomatique ;
   2. Maladie cutanée gênante;
   3. métastases hépatiques ;
   4. Métastases pulmonaires.
2. À l'exclusion de la lésion destinée à subir une radiothérapie, les sujets doivent avoir eu au moins 1 lésion non résécable, non osseuse et mesurable par radiographie (sur la base des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] 1.1).
3. N'importe quel nombre de traitements antérieurs (y compris aucun). Pour les sujets ayant reçu un traitement systémique antérieur avec l'antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), la mort cellulaire programmée-1 (PD-1) et/ou la mort cellulaire programmée ligand-1 (PD-L1) thérapie , la dernière administration d'anticorps monoclonaux doit avoir eu lieu au moins 4 semaines avant le début de ce protocole de traitement et tous les effets secondaires antérieurs doivent être passés au grade 1 ou moins au moment du début de ce protocole de traitement.

4. Les sujets doivent avoir :

   • Traitement expérimental terminé, autre immunothérapie ou RT antérieure au moins 28 jours avant l'administration de la première dose du ou des médicaments à l'étude
   • Chimiothérapie terminée ou thérapie ciblée au moins 14 jours avant l'administration de la première dose du ou des médicaments à l'étude
   • Suffisamment récupéré d'une intervention chirurgicale antérieure, tel que déterminé par l'enquêteur traitant.

   La toxicité cliniquement significative ou les effets pharmacodynamiques ressentis au cours de tout traitement antérieur doivent avoir été résolus ou stabilisés avant la première dose du ou des médicaments à l'étude.

5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
6. Espérance de vie ≥ 4 mois.

7. Paramètres de laboratoire de dépistage :

   1. Nombre de globules blancs ≥ 2 000/μL ;
   2. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/μL ;
   3. Plaquettes ≥ 100 000/μL ;
   4. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
   5. Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
   6. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (< 3 mg/dL pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert) ;

   7. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :

      • ClCr femelle = [(140 - âge en années) x poids en kg x 0,85] / [72 x créatinine sérique en mg/dL] ;
      • Homme CrCl = [(140 - âge en années) x poids en kg x 1,00] / [72 x créatinine sérique en mg/dL].
8. Âge ≥ 18 ans.
9. Capable et désireux de donner un consentement éclairé écrit valide.

Critère d'exclusion:

1. EI liés au système immunitaire non résolus après un traitement biologique antérieur. Les sujets atteints d'endocrinopathie asymptomatique peuvent s'être inscrits.
2. Maladie auto-immune active ou toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg par jour d'équivalents de prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone étaient autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
3. Antécédents de neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave).
4. Autre tumeur maligne active et concomitante nécessitant un traitement systémique continu ou interférant avec l'évaluation radiographique de la réponse au mélanome telle que déterminée par l'investigateur.
5. Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales étaient éligibles si les métastases avaient été traitées et qu'il n'y avait aucune preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant 4 semaines ou plus après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant l'administration de la première dose de nivolumab. Il ne doit pas non plus y avoir eu besoin de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
6. Immunodéficience connue ou virus de l'immunodéficience humaine, hépatite B ou hépatite C positive. Des anticorps contre l'hépatite B ou C sans preuve d'infection active peuvent avoir été autorisés.
7. Antécédents de réactions allergiques graves à des allergènes inconnus ou à l'un des composants des médicaments à l'étude.
8. Autres maladies graves (par exemple, infections graves nécessitant des antibiotiques, troubles de la coagulation).
9. Exigence de RT pour traiter les métastases cérébrales ou réception de toute thérapie systémique non étudiée pour le cancer ou de tout autre traitement expérimental / expérimental.
10. Déficience mentale pouvant avoir compromis la capacité de donner un consentement éclairé et de se conformer aux exigences de l'étude.
11. Manque de disponibilité pour les évaluations immunologiques et cliniques ou les contacts de suivi post-étude pour déterminer la rechute et la survie.
12. Femmes qui allaitaient ou qui étaient enceintes, comme en témoigne un test de grossesse sérique positif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine) effectué dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude et par un test de grossesse urinaire (sensibilité minimale sensibilité 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine) dans les 24 heures suivant la première dose du ou des médicaments à l'étude.

13. Les femmes en âge de procréer qui étaient sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent avoir utilisé 2 méthodes de contraception efficaces à partir du dépistage et doivent avoir accepté de continuer à utiliser ces précautions pendant 23 semaines après la dernière dose du produit expérimental ; l'arrêt du contrôle des naissances après ce point aurait dû être discuté avec un médecin responsable. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait n'étaient pas des méthodes acceptables de contraception.

    [Les femmes en âge de procréer ont été définies comme celles qui n'étaient pas chirurgicalement stériles (c'est-à-dire, ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) ou ménopausées (définies comme 12 mois sans règles sans autre cause médicale).] Les hommes non stérilisés qui étaient sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir utilisé 2 méthodes acceptables de contraception efficace à partir du jour 1 et pendant 31 semaines après réception de la dose finale du produit expérimental.

14. Toute condition qui, selon le jugement clinique du médecin traitant, était susceptible d'interférer avec l'interprétabilité des données ou d'empêcher le sujet de se conformer à tout aspect du protocole ou qui aurait pu exposer le sujet à un risque inacceptable.