Estudio piloto de la seguridad/eficacia de la combinación de bloqueo de puntos de control + radioterapia de haz externo en el melanoma en estadio IV

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológico de melanoma metastásico en estadio IV, con 1 lesión de melanoma que podía irradiarse de forma segura y, en opinión del oncólogo radioterapeuta, era beneficiosa para el sujeto a irradiar (nota: se permitían sujetos con melanoma ocular y mucoso primario). Las lesiones pueden haber incluido, entre otras:

   1. linfadenopatía sintomática;
   2. Enfermedad cutánea molesta;
   3. metástasis hepáticas;
   4. Metástasis pulmonares.
2. Excluyendo la lesión destinada a someterse a radiación, los sujetos deben haber tenido al menos 1 lesión no ósea no resecable que se pudiera medir radiográficamente (según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1).
3. Cualquier cantidad de terapias previas (incluyendo ninguna). Para sujetos que habían recibido tratamiento sistémico previo con antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), terapia de muerte celular programada 1 (PD-1) y/o ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) , la última administración de anticuerpos monoclonales debe haber sido no menos de 4 semanas antes del inicio de este protocolo de tratamiento y todos los efectos secundarios anteriores deben haberse resuelto a grado 1 o menos en el momento del inicio de este protocolo de tratamiento.

4. Los sujetos deben tener:

   • Terapia de investigación completada, otra inmunoterapia o RT previa al menos 28 días antes de la administración de la primera dosis de los fármacos del estudio
   • Quimioterapia completada o terapia dirigida al menos 14 días antes de la administración de la primera dosis de los fármacos del estudio
   • Suficientemente recuperado de una cirugía previa según lo determine el investigador tratante.

   La toxicidad clínicamente significativa o los efectos farmacodinámicos experimentados durante cualquier terapia anterior deben haberse resuelto o estabilizado antes de la primera dosis de los fármacos del estudio.

5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.
6. Esperanza de vida ≥ 4 meses.

7. Parámetros de laboratorio de cribado:

   1. Recuento de glóbulos blancos ≥ 2000/μL;
   2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/μL;
   3. Plaquetas ≥ 100.000/μL;
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   5. Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤ 3 × límite superior normal (LSN);
   6. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (< 3 mg/dL para sujetos con enfermedad de Gilbert);

   7. Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

      • Hembra CrCl = [(140 - edad en años) x peso en kg x 0,85] / [72 x creatinina sérica en mg/dL];
      • Varón CrCl = [(140 - edad en años) x peso en kg x 1,00] / [72 x creatinina sérica en mg/dL].
8. Edad ≥ 18 años.
9. Capaz y dispuesto a dar un consentimiento informado por escrito válido.

Criterio de exclusión:

1. EA relacionados con el sistema inmunitario no resueltos después de una terapia biológica previa. Es posible que se hayan inscrito sujetos con endocrinopatía asintomática.
2. Enfermedad autoinmune activa o cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permitieron esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
3. Antecedentes de neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave).
4. Otra neoplasia maligna concurrente activa que requirió tratamiento sistémico continuo o interfirió con la evaluación radiográfica de la respuesta del melanoma según lo determinado por el investigador.
5. Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales eran elegibles si las metástasis habían sido tratadas y no había evidencia de progresión por resonancia magnética nuclear (RMN) durante 4 semanas o más después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab. Tampoco debe haber requerimiento de dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
6. Inmunodeficiencia conocida o virus de la inmunodeficiencia humana, Hepatitis B o Hepatitis C positividad. Es posible que se hayan permitido anticuerpos contra la hepatitis B o C sin evidencia de infección activa.
7. Antecedentes de reacciones alérgicas graves a cualquier alérgeno desconocido o a cualquier componente de los medicamentos del estudio.
8. Otras enfermedades graves (por ejemplo, infecciones graves que requieren antibióticos, trastornos hemorrágicos).
9. Requisito de RT para tratar metástasis cerebrales o recibir cualquier terapia sistémica para el cáncer que no sea del estudio o cualquier otro tratamiento experimental/en investigación.
10. Discapacidad mental que pueda haber comprometido la capacidad de dar su consentimiento informado y cumplir con los requisitos del estudio.
11. Falta de disponibilidad para evaluaciones inmunológicas y clínicas o contacto de seguimiento posterior al estudio para determinar la recaída y la supervivencia.
12. Mujeres que estaban amamantando o que estaban embarazadas según lo evidenciado por una prueba de embarazo en suero positiva (sensibilidad mínima 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana) realizada dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y por una prueba de embarazo en orina (sensibilidad mínima 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana) sensibilidad 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana) dentro de las 24 horas posteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.

13. Las mujeres en edad fértil que eran sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben haber usado 2 métodos anticonceptivos efectivos de la selección y deben haber aceptado continuar usando tales precauciones durante 23 semanas después de la dosis final del producto en investigación; el cese del control de la natalidad después de este punto debe haber sido discutido con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no eran métodos anticonceptivos aceptables.

    [Las mujeres en edad fértil se definieron como aquellas que no eran estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa).] Los hombres no esterilizados que eran sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben haber usado 2 métodos anticonceptivos efectivos aceptables desde el día 1 y durante 31 semanas después de recibir la dosis final del producto en investigación.

14. Cualquier condición que, a juicio clínico del médico tratante, pudiera interferir con la interpretabilidad de los datos o impedir que el sujeto cumpliera con cualquier aspecto del protocolo o que pudiera haber puesto al sujeto en un riesgo inaceptable.