Estudo Piloto da Segurança/Eficácia da Combinação de Bloqueio de Checkpoint + Radioterapia de Feixe Externo em Melanoma Estágio IV

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histológico de melanoma metastático de estágio IV, com 1 lesão de melanoma que pode ser irradiada com segurança e, na opinião do oncologista de radiação, foi benéfica para o sujeito a irradiar (nota: foram permitidos indivíduos com melanoma ocular e mucoso primário). As lesões podem ter incluído, mas não se limitaram a:

   1. Linfadenopatia sintomática;
   2. Doença cutânea incômoda;
   3. Metástases hepáticas;
   4. Metástases pulmonares.
2. Excluindo a lesão destinada a sofrer radiação, os indivíduos devem ter tido pelo menos 1 lesão não óssea irressecável que foi mensurável radiograficamente (com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] 1.1).
3. Qualquer número de terapias anteriores (incluindo nenhuma). Para indivíduos que receberam tratamento sistêmico anterior com antígeno-4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), morte celular programada-1 (PD-1) e/ou morte celular programada ligante-1 (PD-L1) , a última administração de anticorpo monoclonal não deve ter ocorrido menos de 4 semanas antes do início desta terapia de protocolo e todos os efeitos colaterais anteriores devem ter resolvido para grau 1 ou menos no momento do início desta terapia de protocolo.

4. Os assuntos devem ter:

   • Terapia experimental concluída, outra imunoterapia ou RT anterior pelo menos 28 dias antes da administração da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo
   • Quimioterapia completa ou terapia direcionada pelo menos 14 dias antes da administração da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo
   • Suficientemente recuperado da cirurgia anterior, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento.

   Toxicidade clinicamente significativa ou efeitos farmacodinâmicos experimentados durante qualquer terapia anterior devem ter sido resolvidos ou estabilizados antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.

5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
6. Expectativa de vida ≥ 4 meses.

7. Parâmetros laboratoriais de triagem:

   1. Contagem de glóbulos brancos ≥ 2000/μL;
   2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/μL;
   3. Plaquetas ≥ 100.000/μL;
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   5. Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ≤ 3 × limite superior do normal (LSN);
   6. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (< 3 mg/dL para indivíduos com doença de Gilbert);

   7. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

      • Feminino CrCl = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85] / [72 x creatinina sérica em mg/dL];
      • CrCl masculino = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00] / [72 x creatinina sérica em mg/dL].
8. Idade ≥ 18 anos.
9. Capaz e disposto a dar consentimento informado válido por escrito.

Critério de exclusão:

1. EAs relacionados ao sistema imunológico não resolvidos após terapia biológica anterior. Indivíduos com endocrinopatia assintomática podem ter se inscrito.
2. Doença autoimune ativa ou qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona foram permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
3. História de neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, Síndrome de Guillain-Barré, Miastenia Gravis).
4. Outra malignidade concomitante ativa que exigia tratamento sistêmico contínuo ou interferia na avaliação radiográfica da resposta do melanoma, conforme determinado pelo investigador.
5. Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais eram elegíveis se as metástases tivessem sido tratadas e não houvesse evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por 4 semanas ou mais após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose de nivolumab. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
6. Positividade para imunodeficiência conhecida ou vírus da imunodeficiência humana, hepatite B ou hepatite C. Anticorpo para Hepatite B ou C sem evidência de infecção ativa pode ter sido permitido.
7. Histórico de reações alérgicas graves a quaisquer alérgenos desconhecidos ou a qualquer componente dos medicamentos do estudo.
8. Outras doenças graves (por exemplo, infecções graves que requerem antibióticos, distúrbios hemorrágicos).
9. Exigência de RT para tratar metástases cerebrais ou recebimento de qualquer terapia sistêmica não estudada para câncer ou qualquer outro tratamento experimental/de investigação.
10. Deficiência mental que pode ter comprometido a capacidade de dar consentimento informado e cumprir os requisitos do estudo.
11. Falta de disponibilidade para avaliações imunológicas e clínicas ou contato de acompanhamento pós-estudo para determinar recaída e sobrevida.
12. Mulheres que estavam amamentando ou que estavam grávidas conforme evidenciado por um teste de gravidez sérico positivo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana) realizado dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo e por um teste de gravidez de urina (mínimo sensibilidade 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana) dentro de 24 horas após a primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.

13. Mulheres com potencial para engravidar que eram sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem ter usado 2 métodos de contracepção eficazes desde a triagem e devem ter concordado em continuar usando tais precauções por 23 semanas após a dose final do produto experimental; a cessação do controle de natalidade após este ponto deve ter sido discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não eram métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade.

    [Mulheres com potencial para engravidar foram definidas como aquelas que não eram cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou na pós-menopausa (definida como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa).] Homens não esterilizados que eram sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem ter usado 2 métodos aceitáveis ​​de contracepção eficaz desde o primeiro dia e por 31 semanas após o recebimento da dose final do produto sob investigação.

14. Qualquer condição que, no julgamento clínico do médico assistente, provavelmente interfira na interpretabilidade dos dados ou impeça o sujeito de cumprir qualquer aspecto do protocolo ou que possa colocar o sujeito em risco inaceitável.