Pilotní studie bezpečnosti/účinnosti kombinované blokády kontrolního bodu + externí radioterapie u melanomu stadia IV

Kritéria pro zařazení:

1. Histologická diagnostika metastatického melanomu stadia IV s 1 melanomovou lézí, která mohla být bezpečně ozařována a podle názoru radiačního onkologa byla pro subjekt přínosem ozáření (poznámka: subjekty s primárním očním a slizničním melanomem byly povoleny). Léze mohou zahrnovat, ale nebyly omezeny na:

   1. Symptomatická lymfadenopatie;
   2. Obtěžující kožní onemocnění;
   3. Metastázy v játrech;
   4. Plicní metastázy.
2. S výjimkou léze určené k ozáření musí mít subjekty alespoň 1 neresekovatelnou nekostní lézi, která byla měřitelná radiograficky (na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] 1.1).
3. Libovolný počet předchozích terapií (včetně žádné). Pro subjekty, které dříve podstoupily systémovou léčbu cytotoxickým antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4), terapii programovanou buněčnou smrtí-1 (PD-1) a/nebo terapií ligandem-1 programované buněčné smrti (PD-L1) poslední podání monoklonální protilátky by nemělo proběhnout dříve než 4 týdny před zahájením této protokolární terapie a všechny předchozí vedlejší účinky musí vymizet na stupeň 1 nebo nižší v době zahájení této protokolární terapie.

4. Předměty musí mít:

   • Dokončená hodnocená terapie, jiná imunoterapie nebo předchozí RT alespoň 28 dní před podáním první dávky studovaného léku (léků)
   • Dokončená chemoterapie nebo cílená terapie alespoň 14 dní před podáním první dávky studovaného léku (léků)
   • Dostatečně se zotavil z předchozí operace, jak určil ošetřující zkoušející.

   Klinicky významná toxicita nebo farmakodynamické účinky zaznamenané během jakékoli předchozí terapie musí být vyřešeny nebo stabilizovány před první dávkou studovaného léku (léků).

5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Předpokládaná délka života ≥ 4 měsíce.

7. Parametry screeningové laboratoře:

   1. počet bílých krvinek ≥ 2000/μl;
   2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/μl;
   3. Krevní destičky ≥ 100 000/μl;
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dl;
   5. Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza ≤ 3 × horní hranice normy (ULN);
   6. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (< 3 mg/dl pro subjekty s Gilbertovou chorobou);

   7. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

      • Žena CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85] / [72 x sérový kreatinin v mg/dl];
      • Muž CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00] / [72 x sérový kreatinin v mg/dl].
8. Věk ≥ 18 let.
9. Schopný a ochotný dát platný písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Nevyřešené imunitně podmíněné AE po předchozí biologické léčbě. Mohli se zapsat jedinci s asymptomatickou endokrinopatií.
2. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denně ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně byly povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
3. Anamnéza motorické neuropatie považované za autoimunitního původu (např. Guillain-Barreův syndrom, Myasthenia Gravis).
4. Jiná aktivní, souběžná malignita, která vyžadovala pokračující systémovou léčbu nebo interferovala s radiografickým hodnocením melanomové odpovědi, jak určil zkoušející.
5. Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Jedinci s mozkovými metastázami byli vhodní, pokud byly metastázy léčeny a po dobu 4 týdnů nebo déle po ukončení léčby a během 28 dnů před podáním první dávky nivolumabu nebyl žádný důkaz progrese zobrazením magnetickou rezonancí (MRI). Nesmí také existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku.
6. Známá imunodeficience nebo virus lidské imunodeficience, pozitivita hepatitidy B nebo hepatitidy C. Protilátka proti hepatitidě B nebo C bez důkazu aktivní infekce mohla být povolena.
7. Anamnéza závažných alergických reakcí na jakékoli neznámé alergeny nebo jakékoli složky studovaných léků.
8. Jiná závažná onemocnění (např. závažné infekce vyžadující antibiotika, poruchy krvácení).
9. Požadavek RT k léčbě mozkových metastáz nebo přijetí jakékoli nestudované systémové terapie rakoviny nebo jakékoli jiné experimentální/zkušební léčby.
10. Duševní poškození, které mohlo ohrozit schopnost poskytnout informovaný souhlas a splnit požadavky studie.
11. Nedostatek dostupnosti pro imunologická a klinická hodnocení nebo následný kontakt po studii ke stanovení relapsu a přežití.
12. Ženy, které kojily nebo byly těhotné, o čemž svědčí pozitivní těhotenský test v séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu) provedený do 14 dnů po první dávce studovaného léku a těhotenský test z moči (minimálně citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentních jednotek lidského choriového gonadotropinu) do 24 hodin po první dávce studovaného léku (léků).

13. Ženy ve fertilním věku, které byly sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat 2 metody účinné antikoncepce ze screeningu a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 23 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku; ukončení antikoncepce po tomto bodu by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nebyly přijatelné metody antikoncepce.

    [Ženy ve fertilním věku byly definovány jako ženy, které nebyly chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definované jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny).] Nesterilizovaní muži, kteří byli sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, museli používat 2 přijatelné metody účinné antikoncepce od 1. dne a po dobu 31 týdnů po obdržení poslední dávky hodnoceného přípravku.

14. Jakýkoli stav, který podle klinického úsudku ošetřujícího lékaře pravděpodobně naruší interpretovatelnost údajů nebo zabrání subjektu v souladu s jakýmkoliv aspektem protokolu, nebo který mohl subjekt vystavit nepřijatelnému riziku.