Пилотное исследование безопасности/эффективности комбинированной блокады контрольных точек + дистанционной лучевой терапии при меланоме IV стадии

Критерии включения:

1. Гистологический диагноз метастатической меланомы IV стадии с 1 очагом меланомы, который можно было безопасно облучать и, по мнению онколога-радиолога, приносил пользу облучаемому субъекту (примечание: допускались субъекты с первичной меланомой глаза и слизистой оболочки). Поражения могли включать, но не ограничивались:

   1. Симптоматическая лимфаденопатия;
   2. Назойливое кожное заболевание;
   3. метастазы в печени;
   4. Легочные метастазы.
2. За исключением поражения, предназначенного для облучения, у субъектов должно быть по крайней мере 1 нерезектабельное, некостное поражение, которое можно было измерить радиографически (на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] 1.1).
3. Любое количество предшествующих терапий (включая отсутствие). Для субъектов, ранее получавших системное лечение цитотоксическими Т-лимфоцит-ассоциированными антигенами-4 (CTLA-4), программируемой гибелью клеток-1 (PD-1) и/или лигандом программируемой гибели клеток-1 (PD-L1) , последнее введение моноклональных антител должно быть произведено не менее чем за 4 недели до начала терапии по этому протоколу, и все предшествующие побочные эффекты должны быть разрешены до степени 1 или ниже к моменту начала терапии по этому протоколу.

4. Субъекты должны иметь:

   • Завершенная исследуемая терапия, другая иммунотерапия или предшествующая ЛТ не менее чем за 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата (препаратов)
   • Завершенная химиотерапия или таргетная терапия по крайней мере за 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата (препаратов)
   • Достаточно восстановился после предыдущей операции, как определил лечащий исследователь.

   Клинически значимая токсичность или фармакодинамические эффекты, наблюдавшиеся во время любой предшествующей терапии, должны быть устранены или стабилизированы до введения первой дозы исследуемого(ых) препарата(ов).

5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 4 месяцев.

7. Скрининговые лабораторные параметры:

   1. Количество лейкоцитов ≥ 2000/мкл;
   2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл;
   3. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл;
   4. гемоглобин ≥ 9 г/дл;
   5. Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН);
   6. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (< 3 мг/дл для пациентов с болезнью Жильбера);

   7. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):

      • Женский CrCl = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85] / [72 x креатинин сыворотки в мг/дл];
      • CrCl у мужчин = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00] / [72 x креатинин сыворотки в мг/дл].
8. Возраст ≥ 18 лет.
9. Способны и готовы дать действительное письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Неразрешенные иммунные НЯ после предшествующей биологической терапии. В исследование могли быть включены субъекты с бессимптомной эндокринопатией.
2. Активное аутоиммунное заболевание или любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалентов преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды и дозы для заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешались при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
3. Моторная невропатия в анамнезе считается аутоиммунной (например, синдром Гийена-Барре, тяжелая миастения).
4. Другое активное сопутствующее злокачественное новообразование, которое требовало постоянного системного лечения или мешало рентгенологической оценке ответа меланомы, как это определено исследователем.
5. Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с метастазами в головной мозг имели право на участие, если метастазы лечились и не было признаков прогрессирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение 4 недель или более после завершения лечения и в течение 28 дней до введения первой дозы ниволумаба. Также не должно было быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.
6. Известный иммунодефицит или вирус иммунодефицита человека, положительный результат на гепатит B или гепатит C. Антитела к гепатиту В или С без признаков активной инфекции могут быть разрешены.
7. История тяжелых аллергических реакций на любые неизвестные аллергены или любые компоненты исследуемых препаратов.
8. Другие серьезные заболевания (например, серьезные инфекции, требующие лечения антибиотиками, нарушения свертываемости крови).
9. Требование ЛТ для лечения метастазов в головной мозг или получения любого неисследуемого системного лечения рака или любого другого экспериментального/исследовательского лечения.
10. Психическое расстройство, которое могло поставить под угрозу способность давать информированное согласие и соблюдать требования исследования.
11. Недоступность для иммунологических и клинических оценок или последующего наблюдения после исследования для определения рецидива и выживаемости.
12. Женщины, кормящие грудью или беременные, о чем свидетельствует положительный результат теста на беременность в сыворотке крови (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы хорионического гонадотропина человека), выполненный в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата, и анализ мочи на беременность (минимум чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека) в течение 24 часов после первой дозы исследуемого препарата(ов).

13. Женщины детородного возраста, которые были сексуально активны с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать 2 метода эффективной контрацепции после скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 23 недель после последней дозы исследуемого продукта; прекращение контроля над рождаемостью после этого момента должно быть обсуждено с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не были приемлемыми методами контроля над рождаемостью.

    [Женщины детородного возраста определялись как те, кто не был хирургически стерильным (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или в постменопаузе (определяется как 12 месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины).] Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны были использовать 2 приемлемых метода эффективной контрацепции с 1-го дня и в течение 31 недели после получения последней дозы исследуемого продукта.

14. Любое состояние, которое, по клинической оценке лечащего врача, могло помешать интерпретации данных или помешать субъекту соблюдать какой-либо аспект протокола или могло подвергнуть субъекта неприемлемому риску.