Pilotstudie naar de veiligheid/werkzaamheid van combinatiecontrolepuntblokkade + uitwendige radiotherapie bij melanoom in stadium IV

Inclusiecriteria:

1. Histologische diagnose van stadium IV gemetastaseerd melanoom, met 1 melanoomlaesie die veilig bestraald kon worden en naar de mening van de radiotherapeut-oncoloog gunstig was voor de proefpersoon om te bestralen (let op: proefpersonen met primair oculair en mucosaal melanoom waren toegestaan). Laesies kunnen omvatten, maar waren niet beperkt tot:

   1. Symptomatische lymfadenopathie;
   2. Lastige huidziekte;
   3. levermetastasen;
   4. Longmetastasen.
2. Exclusief de laesie die bestraald moet worden, moeten proefpersonen ten minste 1 niet-reseceerbare, niet-botachtige laesie hebben gehad die radiografisch meetbaar was (gebaseerd op Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1).
3. Elk aantal eerdere therapieën (inclusief geen). Voor proefpersonen die eerder een systemische behandeling hadden ondergaan met cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4), geprogrammeerde celdood-1 (PD-1) en/of geprogrammeerde celdood ligand-1 (PD-L1) therapie moet de laatste toediening van monoklonaal antilichaam niet minder dan 4 weken vóór de start van deze protocoltherapie zijn geweest en moeten alle eerdere bijwerkingen tot graad 1 of minder zijn verdwenen tegen de tijd dat met deze protocoltherapie wordt begonnen.

4. Onderwerpen moeten hebben:

   • Voltooide onderzoekstherapie, andere immunotherapie of eerdere RT ten minste 28 dagen vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
   • Voltooide chemotherapie of gerichte therapie ten minste 14 dagen vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
   • Voldoende hersteld van een eerdere operatie zoals bepaald door de behandelend onderzoeker.

   Klinisch significante toxiciteit of farmacodynamische effecten die tijdens een eerdere therapie werden ervaren, moeten zijn verdwenen of gestabiliseerd vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.
6. Levensverwachting ≥ 4 maanden.

7. Screening laboratoriumparameters:

   1. Aantal witte bloedcellen ≥ 2000/μL;
   2. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/μL;
   3. Bloedplaatjes ≥ 100.000/μL;
   4. Hemoglobine ≥ 9 g/dl;
   5. Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN);
   6. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (< 3 mg/dL voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert);

   7. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule):

      • Vrouwelijke CrCl = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85] / [72 x serumcreatinine in mg/dL];
      • Mannelijke CrCl = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00] / [72 x serumcreatinine in mg/dL].
8. Leeftijd ≥ 18 jaar.
9. In staat en bereid om geldige schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Onopgeloste immuungerelateerde bijwerkingen na eerdere biologische therapie. Patiënten met asymptomatische endocrinopathie kunnen zich hebben ingeschreven.
2. Actieve auto-immuunziekte of elke aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten waren toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
3. Geschiedenis van motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. Syndroom van Guillain-Barre, Myasthenia Gravis).
4. Andere actieve, gelijktijdige maligniteiten die voortdurende systemische behandeling vereisten of die radiografische beoordeling van melanoomrespons belemmerden, zoals bepaald door de onderzoeker.
5. Actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen. Proefpersonen met hersenmetastasen kwamen in aanmerking als de metastasen waren behandeld en er geen bewijs was van progressie met behulp van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) gedurende 4 weken of langer nadat de behandeling was voltooid en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab. Er mag ook geen behoefte zijn geweest aan immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalenten) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Bekende immunodeficiëntie of humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B- of hepatitis C-positiviteit. Antilichamen tegen hepatitis B of C zonder bewijs van actieve infectie kunnen zijn toegestaan.
7. Geschiedenis van ernstige allergische reacties op onbekende allergenen of componenten van de onderzoeksgeneesmiddelen.
8. Andere ernstige ziekten (bijv. ernstige infecties waarvoor antibiotica nodig zijn, bloedingsstoornissen).
9. Vereiste van RT om hersenmetastasen te behandelen of het ontvangen van een niet-studiegebonden systemische therapie voor kanker of een andere experimentele/onderzoeksbehandeling.
10. Geestelijke beperking die mogelijk het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoek in gevaar heeft gebracht.
11. Gebrek aan beschikbaarheid voor immunologische en klinische beoordelingen of follow-upcontact na de studie om terugval en overleving te bepalen.
12. Vrouwen die borstvoeding gaven of zwanger waren, zoals blijkt uit een positieve serumzwangerschapstest (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine), uitgevoerd binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en door een urinezwangerschapstest (minimaal gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine) binnen 24 uur na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).

13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief waren met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten vanaf de screening 2 methoden van effectieve anticonceptie hebben gebruikt en moeten hebben ingestemd om dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 23 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct; stopzetting van anticonceptie na dit punt had met een verantwoordelijke arts moeten worden besproken. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode waren geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

    [Vrouwen in de vruchtbare leeftijd werden gedefinieerd als degenen die niet chirurgisch steriel waren (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak).] Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief waren met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten 2 aanvaardbare methoden van effectieve anticonceptie hebben gebruikt vanaf dag 1 en gedurende 31 weken na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksproduct.

14. Elke aandoening die, naar het klinische oordeel van de behandelend arts, waarschijnlijk de interpreteerbaarheid van de gegevens zou verstoren of de proefpersoon zou verhinderen om aan enig aspect van het protocol te voldoen of die de proefpersoon een onaanvaardbaar risico zou kunnen hebben opgeleverd.