Badanie pilotażowe bezpieczeństwa/skuteczności skojarzonej blokady punktów kontrolnych + radioterapii wiązkami zewnętrznymi w czerniaku w stadium IV

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie histologiczne czerniaka z przerzutami w IV stopniu zaawansowania, z 1 zmianą czerniakową, którą można było bezpiecznie napromieniować i, w opinii radiologa onkologa, było korzystne dla napromieniania (uwaga: osoby z pierwotnym czerniakiem oka i błony śluzowej były dozwolone). Zmiany mogły obejmować, ale nie ograniczały się do:

   1. Objawowa limfadenopatia;
   2. Uciążliwa choroba skórna;
   3. przerzuty do wątroby;
   4. Przerzuty do płuc.
2. Z wyłączeniem zmiany, która miała zostać poddana napromieniowaniu, pacjenci musieli mieć co najmniej 1 nieoperacyjną zmianę bez kości, którą można było zmierzyć radiologicznie (w oparciu o Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1).
3. Dowolna liczba wcześniejszych terapii (w tym żadna). Dla pacjentów, którzy otrzymali wcześniej systemowe leczenie cytotoksycznym antygenem-4 związanym z limfocytami T (CTLA-4), programowaną śmiercią komórkową-1 (PD-1) i/lub ligandem programowanej śmierci komórkowej-1 (PD-L1) , ostatnie podanie przeciwciała monoklonalnego powinno mieć miejsce nie mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu, a wszystkie wcześniejsze działania niepożądane muszą ustąpić do stopnia 1. lub niższego do czasu rozpoczęcia terapii według tego protokołu.

4. Przedmioty muszą posiadać:

   • Zakończona terapia eksperymentalna, inna immunoterapia lub wcześniejsza RT co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków)
   • Zakończona chemioterapia lub terapia celowana co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków)
   • Wystarczający powrót do zdrowia po wcześniejszej operacji, zgodnie z ustaleniami prowadzącego badanie.

   Klinicznie istotna toksyczność lub efekty farmakodynamiczne występujące podczas jakiejkolwiek wcześniejszej terapii muszą zostać rozwiązane lub ustabilizowane przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków).

5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Oczekiwana długość życia ≥ 4 miesiące.

7. Parametry laboratorium przesiewowego:

   1. Liczba białych krwinek ≥ 2000/μl;
   2. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/μl;
   3. płytki krwi ≥ 100 000/μl;
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dl;
   5. Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa ≤ 3 × górna granica normy (GGN);
   6. bilirubina całkowita ≤ 1,5 × ULN (< 3 mg/dl u osób z chorobą Gilberta);

   7. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

      • CrCl u kobiet = [(140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85] / [72 x kreatynina w surowicy w mg/dl];
      • CrCl u mężczyzn = [(140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00] / [72 x kreatynina w surowicy w mg/dl].
8. Wiek ≥ 18 lat.
9. Zdolność i chęć wyrażenia ważnej pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Nierozwiązane zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego po wcześniejszej terapii biologicznej. Osoby z bezobjawową endokrynopatią mogły zostać włączone.
2. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub jakikolwiek stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg na dobę w przeliczeniu na prednizon) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki kory nadnerczy > równoważne 10 mg prednizonu na dobę były dozwolone pod warunkiem braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
3. Przebyta neuropatia ruchowa uznawana za podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre, myasthenia gravis).
4. Inny aktywny, współistniejący nowotwór złośliwy, który wymagał ciągłego leczenia ogólnoustrojowego lub zakłócał radiograficzną ocenę odpowiedzi czerniaka, zgodnie z ustaleniami Badacza.
5. Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikowali się, jeśli przerzuty były leczone i nie było dowodów progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez 4 tygodnie lub dłużej po zakończeniu leczenia iw ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu. Nie było również wymogu przyjmowania immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dobę równoważnych prednizonu) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
6. Znany niedobór odporności lub ludzki wirus niedoboru odporności, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Możliwe było dopuszczenie przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub C bez oznak aktywnego zakażenia.
7. Historia ciężkich reakcji alergicznych na jakiekolwiek nieznane alergeny lub jakiekolwiek składniki badanych leków.
8. Inne poważne choroby (np. ciężkie infekcje wymagające antybiotyków, skazy krwotoczne).
9. Wymóg RT w leczeniu przerzutów do mózgu lub poddanie się dowolnej terapii ogólnoustrojowej raka nieobjętej badaniem lub innej terapii eksperymentalnej/badawczej.
10. Upośledzenie umysłowe, które mogło upośledzać zdolność do wyrażenia świadomej zgody i spełnienia wymagań badania.
11. Brak dostępności do oceny immunologicznej i klinicznej lub kontaktu po zakończeniu badania w celu określenia nawrotu i przeżycia.
12. Kobiety karmiące piersią lub będące w ciąży, potwierdzone pozytywnym wynikiem testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej) wykonanego w ciągu 14 dni od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku oraz testu ciążowego z moczu (minimalna czułość czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej) w ciągu 24 godzin od podania pierwszej dawki badanego leku (leków).

13. Kobiety w wieku rozrodczym, które były aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem płci męskiej, musiały stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji od badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 23 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu; zaprzestanie stosowania antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie były akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń.

    [Kobiety zdolne do zajścia w ciążę zostały zdefiniowane jako te, które nie były chirurgicznie bezpłodne (tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie (zdefiniowane jako 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej).] Niesterylizowani mężczyźni, którzy byli aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, musieli stosować 2 akceptowalne metody skutecznej antykoncepcji od pierwszego dnia i przez 31 tygodni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego produktu.

14. Każdy stan, który w ocenie klinicznej lekarza prowadzącego mógł zakłócić interpretację danych lub uniemożliwić pacjentowi przestrzeganie dowolnego aspektu protokołu lub który mógł narazić pacjenta na niedopuszczalne ryzyko.