Studio pilota sulla sicurezza/efficacia della combinazione blocco del checkpoint + radioterapia a fasci esterni nel melanoma in stadio IV

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologica di melanoma metastatico in stadio IV, con 1 lesione di melanoma che poteva essere irradiata in sicurezza e, secondo l'oncologo radioterapista, era di beneficio per il soggetto da irradiare (nota: erano consentiti soggetti con melanoma primario oculare e della mucosa). Le lesioni possono aver incluso, ma non erano limitate a:

   1. linfoadenopatia sintomatica;
   2. fastidiosa malattia cutanea;
   3. Metastasi epatiche;
   4. Metastasi polmonari.
2. Escludendo la lesione destinata a essere sottoposta a radiazioni, i soggetti devono aver avuto almeno 1 lesione non ossea non resecabile misurabile radiograficamente (basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1).
3. Qualsiasi numero di terapie precedenti (inclusa nessuna). Per i soggetti che avevano ricevuto un precedente trattamento sistemico con antigene-4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4), morte cellulare programmata-1 (PD-1) e/o terapia con ligando-1 (PD-L1) di morte cellulare programmata , l'ultima somministrazione di anticorpi monoclonali deve essere avvenuta non meno di 4 settimane prima dell'inizio di questo protocollo di terapia e tutti gli effetti collaterali precedenti devono essersi risolti al grado 1 o meno al momento dell'inizio di questo protocollo di terapia.

4. I soggetti devono avere:

   • Terapia sperimentale completata, altra immunoterapia o precedente RT almeno 28 giorni prima della somministrazione della prima dose del/i farmaco/i in studio
   • Completamento della chemioterapia o della terapia mirata almeno 14 giorni prima della somministrazione della prima dose del/i farmaco/i in studio
   • - Sufficientemente guarito da un precedente intervento chirurgico come determinato dall'investigatore curante.

   La tossicità clinicamente significativa o gli effetti farmacodinamici sperimentati durante qualsiasi terapia precedente devono essere stati risolti o stabilizzati prima della prima dose del/i farmaco/i in studio.

5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
6. Aspettativa di vita ≥ 4 mesi.

7. Parametri di laboratorio di screening:

   1. Conta leucocitaria ≥ 2000/μL;
   2. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/μL;
   3. Piastrine ≥ 100.000/μL;
   4. Emoglobina ≥ 9 g/dL;
   5. Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN);
   6. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (< 3 mg/dL per i soggetti con malattia di Gilbert);

   7. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

      • CrCl femminile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 0,85] / [72 x creatinina sierica in mg/dL];
      • CrCl maschile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 1,00] / [72 x creatinina sierica in mg/dL].
8. Età ≥ 18 anni.
9. In grado e disposto a fornire un valido consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. AE immuno-correlati irrisolti dopo una precedente terapia biologica. Potrebbero essersi arruolati soggetti con endocrinopatia asintomatica.
2. - Malattia autoimmune attiva o qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone erano consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
3. Storia di neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad esempio, sindrome di Guillain-Barre, miastenia grave).
4. Altri tumori maligni attivi e concomitanti che hanno richiesto un trattamento sistemico in corso o hanno interferito con la valutazione radiografica della risposta al melanoma come determinato dallo sperimentatore.
5. Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali erano idonei se le metastasi erano state trattate e non vi era evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per 4 settimane o più dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione di nivolumab. Inoltre, non devono essere state richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
6. Immunodeficienza nota o virus dell'immunodeficienza umana, positività all'epatite B o all'epatite C. Gli anticorpi contro l'epatite B o C senza evidenza di infezione attiva potrebbero essere stati consentiti.
7. Storia di gravi reazioni allergiche a qualsiasi allergene sconosciuto o qualsiasi componente dei farmaci in studio.
8. Altre malattie gravi (ad esempio, infezioni gravi che richiedono antibiotici, disturbi della coagulazione).
9. Necessità di RT per il trattamento di metastasi cerebrali o ricezione di qualsiasi terapia sistemica non in studio per il cancro o qualsiasi altro trattamento sperimentale/investigativo.
10. Compromissione mentale che potrebbe aver compromesso la capacità di fornire il consenso informato e soddisfare i requisiti dello studio.
11. Mancanza di disponibilità per valutazioni immunologiche e cliniche o contatti di follow-up post-studio per determinare la recidiva e la sopravvivenza.
12. Donne che stavano allattando o che erano in gravidanza, come evidenziato da un test di gravidanza su siero positivo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana) eseguito entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio e da un test di gravidanza sulle urine (minimo sensibilità 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana) entro 24 ore dalla prima dose del/i farmaco/i in studio.

13. Le donne in età fertile che erano sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono aver utilizzato 2 metodi contraccettivi efficaci dallo screening e devono aver accettato di continuare a utilizzare tali precauzioni per 23 settimane dopo la dose finale del prodotto sperimentale; la cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto avrebbe dovuto essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non erano metodi accettabili di controllo delle nascite.

    [Le donne in età fertile sono state definite come quelle che non erano chirurgicamente sterili (cioè, legatura tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in postmenopausa (definita come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa).] I maschi non sterilizzati che erano sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono aver utilizzato 2 metodi accettabili di contraccezione efficace dal giorno 1 e per 31 settimane dopo aver ricevuto la dose finale del prodotto sperimentale.

14. Qualsiasi condizione che, a giudizio clinico del medico curante, avrebbe potuto interferire con l'interpretazione dei dati o impedire al soggetto di conformarsi a qualsiasi aspetto del protocollo o che avrebbe potuto esporre il soggetto a un rischio inaccettabile.