表达全人抗 CD19 嵌合抗原受体的 T 细胞用于治疗 B 细胞恶性肿瘤

• 纳入标准：

• 恶性标准：

  • 患有以下恶性肿瘤的患者可能符合条件：任何 B 细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病 (CLL)。 已转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的惰性恶性肿瘤患者符合条件。
  • 必须通过流式细胞术或免疫组织化学在来自骨髓或白血病或淋巴瘤肿块的 75% 或更多恶性细胞上均匀检测到清晰的分化簇 19 (CD19) 表达。 这些化验必须在美国国立卫生研究院进行。 用于 CD19 测定的样本最好来自患者最近一次治疗后获得的样本，但不是必须的。 如果可获得涉及恶性肿瘤或淋巴瘤肿块的石蜡包埋未染色骨髓样本，则可将这些样本运送至美国国立卫生研究院 (NIH) 进行 CD19 染色；否则，需要进行新的活检以确定 CD19 表达。
  • 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者必须接受过至少两种既往含化疗方案，其中至少一种方案必须包含多柔比星和单克隆抗体。 滤泡性淋巴瘤患者必须接受过至少 2 种既往治疗方案，包括至少 1 种化疗方案。 所有其他淋巴瘤和白血病患者必须至少接受过 1 次含化学疗法的治疗。 所有患有 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤的患者都必须事先接受过依鲁替尼或其他信号转导抑制剂的治疗。

  • 患者必须具有可测量的恶性肿瘤，至少符合以下标准之一。

    • 除 CLL 外，所有诊断都需要通过计算机断层扫描 (CT) 扫描可测量的淋巴瘤或白血病肿块（最大直径最小 1.5 厘米）。 所有肿块的最大直径必须小于 10 厘米。
    • 要将淋巴瘤肿块算作可测量的恶性肿瘤，当通过正电子发射断层扫描 (PET) 扫描评估时，它必须具有异常增加的代谢活动。
    • 对于仅累及骨髓的 CLL 和淋巴瘤，不需要肿块，但如果不存在肿块，则必须通过淋巴瘤和 CLL 中的流式细胞术检测骨髓恶性肿瘤。

• 其他纳入标准：

  • 大于或等于 18 岁且小于或等于 73 岁。
  • 能够理解并签署知情同意书。
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的临床表现状态 0-1
  • 室内空气氧饱和度为 92% 或更高
  • 两种性别的患者都必须愿意从参加本研究之时起和接受准备性方案后的四个月内实施节育。
  • 由于准备性化疗对胎儿的潜在危险影响，有生育潜力的妇女必须进行阴性妊娠试验。 有生育能力的妇女被定义为除绝经后或进行过子宫切除术的妇女以外的所有妇女。 绝经后定义为 55 岁以上且至少 1 年没有月经的女性。
  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体血清阴性。 （本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 HIV 血清反应阳性的患者可能免疫力下降，因此对实验性治疗的反应较弱，更容易受到其毒性的影响。）
  • 已知有乙型肝炎或丙型肝炎病史的患者不符合条件，因为在抗 CD19 CAR T 细胞导致 B 细胞长期耗竭后，肝炎有重新激活的风险。
  • 乙型肝炎抗原血清反应阴性，乙型肝炎试验阳性可通过确证试验进一步评估，如果确证试验阴性，则可入组患者。 已知有乙型肝炎病史的患者不符合条件。
  • 除非抗原阴性，否则丙型肝炎抗体血清阴性。 如果丙型肝炎抗体检测呈阳性，则必须通过逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 检测患者是否存在核糖核酸 (RNA)，并且丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 呈阴性。 已知有丙型肝炎病史的患者不符合条件。
  • 在非格司亭或其他生长因子的支持下，中性粒细胞绝对计数大于或等于 1000/mm(3)。
  • 血小板计数大于或等于 45,000/mm3(3)，无需输血支持
  • 血红蛋白大于 8.0 g/dl。
  • 外周血白细胞中恶性细胞少于5%
  • 血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 小于或等于机构正常值上限的 3 倍，除非证实有恶性肿瘤累及肝脏。
  • 血清肌酐小于或等于 1.4 mg/dL。
  • 总胆红素小于或等于 2.0 mg/dl。
  • 自单采术前和化疗开始前的任何先前全身治疗（包括任何剂量的全身性皮质类固醇）以来，必须至少过去 14 天。 由于该协议需要通过白细胞分离术收集自体血细胞以制备 CAR T 细胞，因此在所需的白细胞分离术前 14 天内不允许进行全身性抗恶性肿瘤治疗，包括任何剂量的全身性皮质类固醇治疗。 注：由于半衰期长且可能影响 CAR T 细胞，因此从施用抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 或抗程序性死亡配体 1 (PD- L1) PI 认为可以刺激免疫活性和 CAR T 细胞输注的抗体或其他药物。
  • 正常心脏射血分数（通过超声心动图检查大于或等于 55%）并且在治疗方案开始后 4 周内通过超声心动图确定没有血液动力学显着心包积液的证据。
  • 在单采术和 CAR T 细胞输注前 14 天，患者不得服用皮质类固醇，包括泼尼松、地塞米松或任何其他皮质类固醇。 在 CAR T 细胞输注后的任何时间，患者也不得服用剂量高于 5 毫克/天泼尼松或等效剂量的皮质类固醇。

  • 只有在 NIH 接受过其他转基因 T 细胞方案治疗的患者在以下情况下才可能符合条件：

    • 自患者接受最后一次转基因 T 细胞治疗以来至少已经过去 6 个月，并且没有证据表明存在具有复制能力的逆转录病毒（证据必须来自先前的 NIH 基因治疗方案首席研究员）并且持续存在转基因患者血液中检测不到 T 细胞（证据必须由先前的 NIH 基因治疗方案首席研究员提供）。

排除标准：

• 由于肿瘤占位效应或脊髓压迫而需要紧急治疗的患者。
• 患有活动性溶血性贫血的患者。
• 如果第二种恶性肿瘤在过去 4 年内需要治疗（包括维持治疗）或未完全缓解，则除 B 细胞恶性肿瘤外还患有第二种恶性肿瘤的患者不符合条件。 该标准有两个例外：成功治疗的非转移性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。
• 由于制备性化学疗法对胎儿或婴儿的潜在危险影响而怀孕或哺乳的育龄妇女。
• 活动性不受控制的全身感染（定义为引起发烧的感染和静脉注射抗生素少于 72 小时时需要静脉注射抗生素的感染）、活动性凝血障碍或心血管、呼吸系统、内分泌、肾脏、胃肠道、泌尿生殖系统的其他主要不受控制的内科疾病或免疫系统、心肌梗死病史、室性心动过速或心室颤动病史、活动性心律失常（不允许活动性心房颤动，允许不需要当前治疗的已解决房颤（抗凝剂算作当前治疗））、活动性阻塞性或限制性肺部疾病、活动性自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎。
• 如果患者在筛查预约或方案登记日期之前的 7 天内住院，则将不会看到患者进行筛查预约或登记方案。
• 任何形式的原发性免疫缺陷（如严重联合免疫缺陷病）。
• 在所需的白细胞去除术或预处理化疗方案开始前 14 天内，不允许任何剂量的全身皮质类固醇类固醇治疗。 允许使用皮质类固醇乳膏、软膏和滴眼液。
• 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型超敏反应史。
• 当前中枢神经系统 (CNS) 因恶性肿瘤受累的患者（通过影像学或脑脊液受累或经活检证实）。