T-celler som uttrycker en helt mänsklig antiCD19-kimär antigenreceptor för behandling av B-cellsmaligniteter

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Kriterier för malignitet:

  • Patienter med följande maligniteter är potentiellt berättigade: alla B-cellslymfom och kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Patienter med indolenta maligniteter som har transformerats till diffust stort B-cellslymfom är berättigade.
  • Klart kluster av differentiering 19 (CD19) uttryck måste detekteras enhetligt på 75 % eller mer av maligna celler från antingen benmärg eller en leukemi eller lymfommassa genom flödescytometri eller immunhistokemi. Dessa analyser måste utföras vid National Institutes of Health. Det är att föredra men inte nödvändigt att provet som används för CD19-bestämning kommer från ett prov som erhölls efter patientens senaste behandling. Om paraffininbäddade ofärgade prover av benmärg involverade i malignitet eller lymfommassa finns tillgängliga, kan dessa skickas till National Institutes of Health (NIH) för CD19-färgning; annars kommer nya biopsier att behöva utföras för bestämning av CD19-uttryck.
  • Patienter med diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) måste ha fått minst två tidigare kemoterapi-innehållande kurer, varav minst en måste ha innehållit doxorubicin och en monoklonal antikropp. Patienter med follikulärt lymfom måste ha fått minst 2 tidigare kurer inklusive minst 1 kur med kemoterapi. Alla andra lymfom- och leukemipatienter måste ha haft minst en tidigare kemoterapi-innehållande regim. Alla patienter med KLL eller litet lymfocytiskt lymfom måste ha haft tidigare behandling med ibrutinib eller annan signaltransduktionshämmare.

  • Patienter måste ha mätbar malignitet enligt definitionen av minst ett av kriterierna nedan.

    • Lymfom- eller leukemimassor som är mätbara (minst 1,5 cm i största diameter) med datortomografi (CT) krävs för alla diagnoser utom KLL. Alla massor måste vara mindre än 10 cm i största diameter.
    • För att en lymfommassa ska räknas som mätbar malignitet måste den ha onormalt ökad metabol aktivitet när den bedöms med positronemissionstomografi (PET).
    • För KLL och lymfom med enbart benmärgspåverkan behövs ingen massa, men om en massa inte finns måste benmärgsmalignitet kunna detekteras med flödescytometri vid lymfom och KLL.

• Andra inkluderingskriterier:

  • Över eller lika med 18 år och yngre än eller lika med 73 år.
  • Kunna förstå och underteckna dokumentet för informerat samtycke.
  • Klinisk prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Rumsluftens syremättnad på 92 % eller mer
  • Patienter av båda könen måste vara villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för inskrivningen i denna studie och under fyra månader efter att ha fått den förberedande kuren.
  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest på grund av de potentiellt farliga effekterna av den preparativa kemoterapin på fostret. Kvinnor i fertil ålder definieras som alla kvinnor utom kvinnor som är postmenopausala eller som har genomgått en hysterektomi. Postmenopausal kommer att definieras som kvinnor över 55 år som inte har haft mens på minst 1 år.
  • Seronegativ för antikropp mot humant immunbristvirus (HIV). (Den experimentella behandlingen som utvärderas i detta protokoll beror på ett intakt immunsystem. Patienter som är HIV-seropositiva kan ha nedsatt immunförsvar och är därför mindre lyhörda för den experimentella behandlingen och mer mottagliga för dess toxicitet.)
  • Patienter med en känd historia av hepatit B eller hepatit C är inte berättigade på grund av risken för reaktivering av hepatit efter långvarig utarmning av B-celler på grund av anti-CD19 CAR T-celler.
  • Seronegativa för hepatit B-antigen, positiva hepatit B-tester kan utvärderas ytterligare genom bekräftande tester, och om bekräftande tester är negativa kan patienten skrivas in. Patienter med en känd historia av hepatit B är inte berättigade.
  • Seronegativ för hepatit C-antikropp om inte antigennegativ. Om hepatit C-antikroppstestet är positivt, måste patienterna testas för närvaron av ribonukleinsyra (RNA) genom omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (RT-PCR) och vara hepatit C-virus (HCV) RNA-negativ. Patienter med en känd historia av hepatit C är inte behöriga.
  • Absolut neutrofilantal större än eller lika med 1000/mm(3) utan stöd av filgrastim eller andra tillväxtfaktorer.
  • Trombocytantal större än eller lika med 45 000/mm(3) utan transfusionsstöd
  • Hemoglobin större än 8,0 g/dl.
  • Mindre än 5% maligna celler i det perifera blodets leukocyter
  • Serumalaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) mindre eller lika med 3 gånger den övre gränsen för institutionell normal om inte leverinblandning av malignitet påvisas.
  • Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,4 mg/dL.
  • Totalt bilirubin mindre än eller lika med 2,0 mg/dl.
  • Minst 14 dagar måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk behandling före aferes och före påbörjad kemoterapi (inklusive systemiska kortikosteroider i alla doser). Eftersom detta protokoll kräver insamling av autologa blodkroppar genom leukaferes för att förbereda CAR T-celler, tillåts inte systemisk anti-malignitetsterapi inklusive systemisk kortikosteroidbehandling av någon dos inom 14 dagar före den erforderliga leukaferesen. OBS: På grund av den långa halveringstiden och potentialen att påverka CAR T-celler måste 60 dagar förflyta från tidpunkten för administrering av anti-Programmerad celldödsprotein 1 (PD-1) eller anti-Programmerad dödsligand 1 (PD- L1) antikroppar eller andra medel som enligt PI:s uppfattning kan stimulera immunaktivitet och infusion av CAR T-celler.
  • Normal hjärtejektionsfraktion (större än eller lika med 55 % genom ekokardiografi) och inga tecken på hemodynamiskt signifikant perikardiell utgjutning, bestämt med ett ekokardiogram inom 4 veckor efter behandlingsprotokollets början.
  • Patienter får inte ta kortikosteroider inklusive prednison, dexametason eller någon annan kortikosteroid under 14 dagar före aferes och CAR T-cellsinfusion. Patienter får inte heller ta kortikosteroider i doser högre än 5 mg/dag av prednison eller motsvarande vid någon tidpunkt efter CAR T-cellsinfusionen.

  • Patienter som har behandlats med andra protokoll för genetiskt modifierade T-celler endast vid NIH är potentiellt berättigade under dessa förhållanden:

    • Minst 6 månader har förflutit sedan den senaste genetiskt modifierade T-cellsterapin som patienten fick och det finns inga bevis på replikationskompetenta retrovirus (bevis måste tillhandahållas från tidigare NIH genterapiprotokolls huvudutredare) och kvarstående genetiskt modifierade T-celler kan inte detekteras i patientens blod (bevis måste tillhandahållas av NIHs tidigare huvudutredare för genterapiprotokoll).

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som kräver akut terapi på grund av tumörmassaeffekter eller ryggmärgskompression.
• Patienter som har aktiv hemolytisk anemi.
• Patienter med andra maligniteter utöver sin B-cellsmalignitet är inte kvalificerade om den andra maligniteten har krävt behandling (inklusive underhållsbehandling) under de senaste 4 åren eller inte är i fullständig remission. Det finns två undantag från detta kriterium: framgångsrikt behandlat icke-metastaserande basalcells- eller skivepitelcancer.
• Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar på grund av de potentiellt farliga effekterna av den preparativa kemoterapin på fostret eller spädbarnet.
• Aktiva okontrollerade systemiska infektioner (definierade som infektioner som orsakar feber och infektioner som kräver intravenös antibiotika när intravenös antibiotika har administrerats under mindre än 72 timmar), aktiva koagulationsrubbningar eller andra allvarliga okontrollerade medicinska sjukdomar i kardiovaskulära, luftvägar, endokrina, njurar, gastrointestinala, genitourinära sjukdomar eller immunsystem, historia av hjärtinfarkt, historia av kammartakykardi eller kammarflimmer, aktiva hjärtarytmier (aktivt förmaksflimmer är inte tillåtet, löst förmaksflimmer som inte kräver aktuell behandling är tillåtet (antikoagulantia räknas som aktuell behandling) ), aktiv obstruktiv eller restriktiv lungsjukdom, aktiva autoimmuna sjukdomar såsom reumatoid artrit.
• Patienter kommer inte att ses för screeningmöten eller skrivas in på protokollet om de har varit inlagda inom 7 dagar före screeningmötet eller datumet för protokollregistreringen.
• Alla former av primär immunbrist (såsom svår kombinerad immunbristsjukdom).
• Systemisk kortikosteroidterapi av någon dos är inte tillåten inom 14 dagar före den erforderliga leukaferesen eller påbörjandet av den konditionerande kemoterapiregimen. Kortikosteroidkrämer, salvor och ögondroppar är tillåtna.
• Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
• Patienter med nuvarande inblandning i centrala nervsystemet (CNS) genom malignitet (antingen genom avbildning eller cerebrospinalvätska eller biopsi-beprövad).