T buňky exprimující plně lidský antiCD19 chimérický antigenní receptor pro léčbu B-buněčných malignit

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Kritéria malignity:

  • Potenciálně způsobilí pacienti s následujícími malignitami: jakýkoli B-buněčný lymfom a chronická lymfocytární leukémie (CLL). Vhodné jsou pacienti s indolentními malignitami, které se transformovaly na difuzní velkobuněčný B-lymfom.
  • Exprese jasného shluku diferenciace 19 (CD19) musí být pomocí průtokové cytometrie nebo imunohistochemie jednotně detekována na 75 % nebo více maligních buňkách z kostní dřeně nebo leukémie či lymfomu. Tyto testy musí být provedeny v National Institutes of Health. Je výhodné, ale nevyžaduje se, aby vzorek použitý pro stanovení CD19 pocházel ze vzorku, který byl získán po poslední léčbě pacienta. Pokud jsou k dispozici nebarvené vzorky kostní dřeně zalité v parafínu, které se týkají malignit nebo lymfomové masy, mohou být odeslány do National Institutes of Health (NIH) k barvení CD19; jinak bude nutné provést nové biopsie pro stanovení exprese CD19.
  • Pacienti s difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) museli podstoupit alespoň dva předchozí režimy obsahující chemoterapii, z nichž alespoň jeden musel obsahovat doxorubicin a monoklonální protilátku. Pacienti s folikulárním lymfomem musí podstoupit alespoň 2 předchozí režimy, včetně alespoň 1 režimu s chemoterapií. Všichni ostatní pacienti s lymfomem a leukémií museli mít alespoň 1 předchozí režim obsahující chemoterapii. Všichni pacienti s CLL nebo malým lymfocytárním lymfomem museli mít předchozí léčbu ibrutinibem nebo jiným inhibitorem přenosu signálu.

  • Pacienti musí mít měřitelnou malignitu definovanou alespoň jedním z níže uvedených kritérií.

    • Lymfomové nebo leukemické masy, které jsou měřitelné (minimálně 1,5 cm v největším průměru) pomocí počítačové tomografie (CT), jsou vyžadovány u všech diagnóz kromě CLL. Všechny hmoty musí být menší než 10 cm v největším průměru.
    • Aby se lymfomová masa mohla počítat jako měřitelná malignita, musí mít abnormálně zvýšenou metabolickou aktivitu, když je hodnocena skenem pozitronové emisní tomografie (PET).
    • U CLL a lymfomů s postižením pouze kostní dřeně není nutná žádná masa, ale pokud není přítomna, musí být malignita kostní dřeně detekovatelná průtokovou cytometrií u lymfomu a CLL.

• Další kritéria zařazení:

  • Věk vyšší nebo rovný 18 let a nižší nebo rovný věku 73.
  • Schopnost porozumět a podepsat dokument informovaného souhlasu.
  • Stav klinické výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Nasycení vzduchu v místnosti kyslíkem 92 % nebo více
  • Pacientky obou pohlaví musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř měsíců po podání přípravného režimu.
  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test kvůli potenciálně nebezpečným účinkům preparativní chemoterapie na plod. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako všechny ženy kromě žen, které jsou po menopauze nebo které prodělaly hysterektomii. Postmenopauza bude definována jako ženy starší 55 let, které neměly menstruaci alespoň 1 rok.
  • Séronegativní na protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV). (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti, kteří jsou HIV séropozitivní, mohou mít sníženou imunitní kompetenci, a proto hůře reagují na experimentální léčbu a jsou náchylnější k jejím toxicitám.)
  • Pacienti se známou anamnézou hepatitidy B nebo hepatitidy C nejsou vhodní kvůli riziku opětovné aktivace hepatitidy po prodloužené depleci B-buněk v důsledku anti-CD19 CAR T-buněk.
  • Séronegativní na antigen hepatitidy B, pozitivní testy na hepatitidu B mohou být dále hodnoceny konfirmačními testy, a pokud jsou konfirmační testy negativní, může být pacient zařazen. Pacienti se známou anamnézou hepatitidy B nejsou způsobilí.
  • Séronegativní na protilátky proti hepatitidě C, pokud není antigen negativní. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být pacienti testováni na přítomnost ribonukleové kyseliny (RNA) pomocí reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a musí být RNA negativní na virus hepatitidy C (HCV). Pacienti se známou anamnézou hepatitidy C nejsou způsobilí.
  • Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1000/mm(3) bez podpory filgrastimu nebo jiných růstových faktorů.
  • Počet krevních destiček vyšší nebo rovný 45 000/mm(3) bez transfuzní podpory
  • Hemoglobin vyšší než 8,0 g/dl.
  • Méně než 5 % maligních buněk v leukocytech periferní krve
  • Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) nižší nebo rovna 3násobku horní hranice ústavní normy, pokud není prokázáno postižení jater maligním onemocněním.
  • Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,4 mg/dl.
  • Celkový bilirubin nižší nebo rovný 2,0 mg/dl.
  • Od jakékoli předchozí systémové terapie před aferézou a před zahájením chemoterapie (včetně systémových kortikosteroidů v jakékoli dávce) musí uplynout alespoň 14 dní. Protože tento protokol vyžaduje odběr autologních krvinek leukaferézou za účelem přípravy CAR T buněk, není během 14 dnů před požadovanou leukaferézou povolena systémová antimaligní léčba včetně systémové kortikosteroidní terapie v jakékoli dávce. POZNÁMKA: Vzhledem k dlouhému poločasu a potenciálu ovlivnit CAR T buňky musí od podání anti-Programmed cell death protein 1 (PD-1) nebo anti-Programmed death-ligand 1 (PD-) uplynout 60 dní. L1) protilátky nebo jiná činidla, která podle názoru PI mohou stimulovat imunitní aktivitu a infuzi CAR T buněk.
  • Normální srdeční ejekční frakce (vyšší nebo rovna 55 % podle echokardiografie) a žádný důkaz hemodynamicky významného perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiogramem do 4 týdnů od zahájení léčebného protokolu.
  • Pacienti nesmí užívat kortikosteroidy včetně prednisonu, dexametazonu nebo jiných kortikosteroidů po dobu 14 dnů před aferézou a infuzí CAR T-buněk. Pacienti také nesmí užívat kortikosteroidy v dávkách vyšších než 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu v žádné době po infuzi CAR T buněk.

  • Pacienti, kteří byli léčeni jinými protokoly geneticky modifikovaných T buněk pouze na NIH, jsou potenciálně způsobilí za těchto podmínek:

    • Uplynulo alespoň 6 měsíců od poslední terapie geneticky modifikovanými T-buňkami, kterou pacient dostal, a neexistují žádné důkazy o replikačně kompetentních retrovirech (musí být poskytnuty důkazy z předchozího protokolu genové terapie NIH hlavního zkoušejícího) a přetrvávajících geneticky modifikovaných T buňky nejsou detekovatelné v krvi pacienta (důkaz musí být poskytnut předchozím protokolem pro genovou terapii NIH hlavním výzkumníkem).

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří vyžadují urgentní léčbu kvůli účinkům nádorové hmoty nebo kompresi míchy.
• Pacienti s aktivní hemolytickou anémií.
• Pacienti s druhými malignitami kromě jejich B-buněčné malignity nejsou způsobilí, pokud druhá malignita vyžadovala léčbu (včetně udržovací terapie) během posledních 4 let nebo není v úplné remisi. Z tohoto kritéria existují dvě výjimky: úspěšně léčený nemetastatický bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojí kvůli potenciálně nebezpečným účinkům preparativní chemoterapie na plod nebo kojence.
• Aktivní nekontrolované systémové infekce (definované jako infekce způsobující horečky a infekce vyžadující nitrožilní antibiotika, pokud byla antibiotika podávána nitrožilně po dobu kratší než 72 hodin), aktivní koagulační poruchy nebo jiná závažná nekontrolovaná zdravotní onemocnění kardiovaskulární, respirační, endokrinní, renální, gastrointestinální, urogenitální nebo imunitní systém, infarkt myokardu v anamnéze, komorová tachykardie nebo fibrilace komor v anamnéze, aktivní srdeční arytmie (aktivní fibrilace síní není povolena, povolená je vyřešená fibrilace síní nevyžadující současnou léčbu (antikoagulancia se počítají jako současná léčba) ), aktivní obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění, aktivní autoimunitní onemocnění, jako je revmatoidní artritida.
• Pacienti nebudou vidět na screeningové schůzky ani nebudou zapsáni do protokolu, pokud byli hospitalizováni během 7 dnů před schůzkou na screening nebo datem zařazení do protokolu.
• Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
• Systémová léčba kortikosteroidy v jakékoli dávce není povolena během 14 dnů před požadovanou leukaferézou nebo zahájením režimu kondicionační chemoterapie. Kortikosteroidní krémy, masti a oční kapky jsou povoleny.
• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
• Pacienti se současným postižením centrálního nervového systému (CNS) maligním onemocněním (buď zobrazením nebo postižením mozkomíšního moku nebo biopticky prokázáno).