Cellule T che esprimono un recettore dell'antigene chimerico AntiCD19 completamente umano per il trattamento dei tumori maligni delle cellule B

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Criteri di malignità:

  • I pazienti con i seguenti tumori maligni sono potenzialmente idonei: qualsiasi linfoma a cellule B e leucemia linfocitica cronica (LLC). Sono ammissibili i pazienti con tumori maligni indolenti che si sono trasformati in linfoma diffuso a grandi cellule B.
  • L'espressione chiara del cluster di differenziazione 19 (CD19) deve essere rilevata in modo uniforme sul 75% o più delle cellule maligne del midollo osseo o di una massa di leucemia o linfoma mediante citometria a flusso o immunoistochimica. Questi test devono essere eseguiti presso il National Institutes of Health. È preferibile, ma non obbligatorio, che il campione utilizzato per la determinazione del CD19 provenga da un campione ottenuto dopo il trattamento più recente del paziente. Se sono disponibili campioni non colorati inclusi in paraffina di midollo osseo coinvolto in tumori maligni o una massa di linfoma, questi possono essere spediti al National Institutes of Health (NIH) per la colorazione del CD19; in caso contrario, sarà necessario eseguire nuove biopsie per la determinazione dell'espressione di CD19.
  • I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) devono aver ricevuto almeno due precedenti regimi contenenti chemioterapia, almeno uno dei quali deve contenere doxorubicina e un anticorpo monoclonale. I pazienti con linfoma follicolare devono aver ricevuto almeno 2 regimi precedenti, incluso almeno 1 regime con chemioterapia. Tutti gli altri pazienti con linfoma e leucemia devono aver avuto almeno 1 precedente regime contenente chemioterapia. Tutti i pazienti con CLL o piccolo linfoma linfocitico devono essere stati trattati in precedenza con ibrutinib o un altro inibitore della trasduzione del segnale.

  • I pazienti devono avere un tumore maligno misurabile come definito da almeno uno dei criteri seguenti.

    • Le masse di linfoma o leucemia misurabili (minimo 1,5 cm di diametro maggiore) mediante tomografia computerizzata (TC) sono necessarie per tutte le diagnosi tranne la LLC. Tutte le masse devono essere inferiori a 10 cm nel diametro maggiore.
    • Affinché una massa di linfoma possa essere considerata una neoplasia misurabile, deve avere un'attività metabolica aumentata in modo anomalo quando valutata mediante tomografia a emissione di positroni (PET).
    • Per la LLC e il linfoma con interessamento solo del midollo osseo non è necessaria alcuna massa, ma se non è presente una massa, la neoplasia del midollo osseo deve essere rilevabile mediante citometria a flusso nel linfoma e nella LLC.

• Altri criteri di inclusione:

  • Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 73 anni.
  • In grado di comprendere e firmare il documento di consenso informato.
  • Performance status clinico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Saturazione dell'ossigeno nell'aria ambiente del 92% o superiore
  • I pazienti di entrambi i sessi devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro mesi dopo aver ricevuto il regime di preparazione.
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo a causa degli effetti potenzialmente pericolosi della chemioterapia preparativa sul feto. Le donne in età fertile sono definite come tutte le donne ad eccezione delle donne in post-menopausa o che hanno subito un intervento di isterectomia. In postmenopausa si intendono le donne di età superiore ai 55 anni che non hanno avuto un ciclo mestruale da almeno 1 anno.
  • Sieronegativo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta competenza immunitaria e quindi sono meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità.)
  • I pazienti con una storia nota di epatite B o epatite C non sono ammissibili a causa del rischio di riattivazione dell'epatite dopo una prolungata deplezione delle cellule B dovuta alle cellule CAR T anti-CD19.
  • Sieronegativo per l'antigene dell'epatite B, i test positivi per l'epatite B possono essere ulteriormente valutati mediante test di conferma e, se i test di conferma sono negativi, il paziente può essere arruolato. I pazienti con una storia nota di epatite B non sono ammissibili.
  • Sieronegativo per l'anticorpo dell'epatite C a meno che non sia negativo per l'antigene. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, i pazienti devono essere testati per la presenza di acido ribonucleico (RNA) mediante reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa (RT-PCR) ed essere negativi all'RNA del virus dell'epatite C (HCV). I pazienti con una storia nota di epatite C non sono ammissibili.
  • Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1000/mm(3) senza il supporto di filgrastim o altri fattori di crescita.
  • Conta piastrinica maggiore o uguale a 45.000/mm(3) senza supporto trasfusionale
  • Emoglobina superiore a 8,0 g/dl.
  • Meno del 5% di cellule maligne nei leucociti del sangue periferico
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) sieriche inferiori o uguali a 3 volte il limite superiore del normale istituzionale a meno che non sia dimostrato coinvolgimento epatico dovuto a tumore maligno.
  • Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,4 mg/dL.
  • Bilirubina totale inferiore o uguale a 2,0 mg/dl.
  • Devono essere trascorsi almeno 14 giorni da qualsiasi precedente terapia sistemica prima dell'aferesi e prima dell'inizio della chemioterapia (compresi i corticosteroidi sistemici a qualsiasi dose). Poiché questo protocollo richiede la raccolta di cellule ematiche autologhe mediante leucaferesi al fine di preparare le cellule T CAR, la terapia antitumorale sistemica inclusa la terapia con corticosteroidi sistemici di qualsiasi dose non è consentita entro 14 giorni prima della leucaferesi richiesta. NOTA: A causa della lunga emivita e della possibilità di influenzare le cellule CAR T, devono trascorrere 60 giorni dal momento della somministrazione della proteina anti-morte cellulare programmata 1 (PD-1) o anti-ligando della morte programmata 1 (PD- L1) anticorpi o altri agenti che a parere del PI possono stimolare l'attività immunitaria e l'infusione di cellule CAR T.
  • - Frazione di eiezione cardiaca normale (superiore o uguale al 55% all'ecocardiografia) e nessuna evidenza di versamento pericardico emodinamicamente significativo come determinato da un ecocardiogramma entro 4 settimane dall'inizio del protocollo di trattamento.
  • I pazienti non devono assumere corticosteroidi incluso prednisone, desametasone o qualsiasi altro corticosteroide per 14 giorni prima dell'aferesi e dell'infusione di cellule CAR-T. Inoltre, i pazienti non devono assumere corticosteroidi a dosi superiori a 5 mg/die di prednisone o equivalenti in qualsiasi momento dopo l'infusione di cellule CAR T.

  • I pazienti che sono stati trattati con altri protocolli di cellule T geneticamente modificate solo presso il NIH sono potenzialmente idonei in queste condizioni:

    • Sono trascorsi almeno 6 mesi dall'ultima terapia con cellule T geneticamente modificate che il paziente ha ricevuto e non vi è alcuna evidenza di retrovirus competenti per la replicazione (la prova deve essere fornita dal precedente ricercatore principale del protocollo di terapia genica NIH) e persistenti virus geneticamente modificati Le cellule T non sono rilevabili nel sangue del paziente (la prova deve essere fornita dal precedente ricercatore principale del protocollo di terapia genica NIH).

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che richiedono una terapia urgente a causa degli effetti della massa tumorale o della compressione del midollo spinale.
• Pazienti con anemia emolitica attiva.
• I pazienti con secondo tumore maligno in aggiunta al tumore maligno delle cellule B non sono ammissibili se il secondo tumore maligno ha richiesto un trattamento (inclusa la terapia di mantenimento) negli ultimi 4 anni o non è in completa remissione. Ci sono due eccezioni a questo criterio: carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose non metastatico trattato con successo.
• Donne in età fertile che sono incinte o che allattano a causa degli effetti potenzialmente pericolosi della chemioterapia preparativa sul feto o sul bambino.
• Infezioni sistemiche attive non controllate (definite come infezioni che causano febbre e infezioni che richiedono antibiotici per via endovenosa quando gli antibiotici per via endovenosa sono stati somministrati per meno di 72 ore), disturbi della coagulazione attivi o altre malattie gravi non controllate del sistema cardiovascolare, respiratorio, endocrino, renale, gastrointestinale, genito-urinario o del sistema immunitario, anamnesi di infarto del miocardio, anamnesi di tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare, aritmie cardiache attive (la fibrillazione atriale attiva non è consentita, la fibrillazione atriale risolta che non richiede un trattamento attuale è consentita (gli anticoagulanti contano come trattamento attuale)), ostruttiva o restrittiva attiva malattie polmonari, malattie autoimmuni attive come l'artrite reumatoide.
• I pazienti non saranno visitati per gli appuntamenti di screening o iscritti al protocollo se sono stati ricoverati nei 7 giorni precedenti l'appuntamento per lo screening o la data di iscrizione al protocollo.
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).
• La terapia steroidea con corticosteroidi sistemici di qualsiasi dose non è consentita nei 14 giorni precedenti la leucaferesi richiesta o l'inizio del regime chemioterapico di condizionamento. Sono consentiti creme, unguenti e colliri a base di corticosteroidi.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
• Pazienti con attuale coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) per tumore maligno (mediante imaging o coinvolgimento del liquido cerebrospinale o comprovato da biopsia).