T-Zellen, die einen vollständig humanen chimären Anti-CD19-Antigenrezeptor zur Behandlung von bösartigen B-Zell-Erkrankungen exprimieren

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Malignitätskriterien:

  • Patienten mit den folgenden bösartigen Erkrankungen sind potenziell geeignet: jedes B-Zell-Lymphom und chronische lymphatische Leukämie (CLL). Patienten mit indolenten malignen Erkrankungen, die sich in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom umgewandelt haben, sind geeignet.
  • Die Expression eines klaren Differenzierungsclusters 19 (CD19) muss einheitlich auf 75 % oder mehr der malignen Zellen entweder aus dem Knochenmark oder einer Leukämie- oder Lymphommasse durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie nachgewiesen werden. Diese Assays müssen bei den National Institutes of Health durchgeführt werden. Es ist wünschenswert, aber nicht erforderlich, dass die für die CD19-Bestimmung verwendete Probe aus einer Probe stammt, die nach der letzten Behandlung des Patienten entnommen wurde. Wenn in Paraffin eingebettete ungefärbte Proben von Knochenmark, die mit Malignität oder einer Lymphommasse in Zusammenhang stehen, verfügbar sind, können diese zur CD19-Färbung an die National Institutes of Health (NIH) versandt werden; andernfalls müssen neue Biopsien zur Bestimmung der CD19-Expression durchgeführt werden.
  • Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) müssen mindestens zwei vorherige chemotherapeutische Behandlungen erhalten haben, von denen mindestens eine Doxorubicin und einen monoklonalen Antikörper enthalten muss. Patienten mit follikulärem Lymphom müssen mindestens 2 vorherige Therapien erhalten haben, darunter mindestens 1 Therapie mit Chemotherapie. Alle anderen Lymphom- und Leukämiepatienten müssen mindestens 1 vorangegangenes Chemotherapie-haltiges Regime erhalten haben. Alle Patienten mit CLL oder kleinem lymphatischem Lymphom müssen zuvor mit Ibrutinib oder einem anderen Signaltransduktionshemmer behandelt worden sein.

  • Die Patienten müssen eine messbare Malignität aufweisen, wie sie durch mindestens eines der nachstehenden Kriterien definiert ist.

    • Lymphom- oder Leukämiemassen, die durch Computertomographie (CT) messbar sind (mindestens 1,5 cm im größten Durchmesser), sind für alle Diagnosen außer CLL erforderlich. Alle Massen müssen im größten Durchmesser kleiner als 10 cm sein.
    • Damit eine Lymphommasse als messbare Malignität gilt, muss sie eine abnormal erhöhte Stoffwechselaktivität aufweisen, wenn sie durch einen Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan beurteilt wird.
    • Bei CLL und Lymphom mit nur Knochenmarkbeteiligung ist keine Raumforderung erforderlich, aber wenn keine Raumforderung vorhanden ist, muss bei Lymphom und CLL durch Durchflusszytometrie eine maligne Erkrankung des Knochenmarks nachweisbar sein.

• Weitere Einschlusskriterien:

  • Mindestens 18 Jahre alt und kleiner oder gleich 73 Jahre.
  • Kann die Einwilligungserklärung verstehen und unterschreiben.
  • Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Sauerstoffsättigung der Raumluft von 92 % oder mehr
  • Patienten beider Geschlechter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier Monate nach Erhalt des präparativen Regimes Empfängnisverhütung zu praktizieren.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen wegen der potenziell gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als alle Frauen mit Ausnahme von Frauen, die postmenopausal sind oder eine Hysterektomie hatten. Als postmenopausal gelten Frauen über 55, die seit mindestens einem Jahr keine Menstruation mehr hatten.
  • Seronegativ für Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörper. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verminderte Immunkompetenz aufweisen und sprechen daher weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizitäten.)
  • Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C sind aufgrund des Risikos einer Reaktivierung der Hepatitis nach längerer B-Zell-Depletion aufgrund von Anti-CD19-CAR-T-Zellen nicht geeignet.
  • Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen, positive Hepatitis-B-Tests können durch Bestätigungstests weiter ausgewertet werden, und wenn die Bestätigungstests negativ sind, kann der Patient aufgenommen werden. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Hepatitis B sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Seronegativ für Hepatitis-C-Antikörper, es sei denn Antigen-negativ. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, müssen die Patienten mittels reverser Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) auf das Vorhandensein von Ribonukleinsäure (RNA) getestet werden und Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-negativ sein. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Hepatitis C sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/mm(3) ohne die Unterstützung von Filgrastim oder anderen Wachstumsfaktoren.
  • Thrombozytenzahl größer oder gleich 45.000/mm(3) ohne Transfusionsunterstützung
  • Hämoglobin größer als 8,0 g/dl.
  • Weniger als 5 % bösartige Zellen in den peripheren Blutleukozyten
  • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich dem 3-fachen der Obergrenze des institutionellen Normalwerts, es sei denn, es wird eine Leberbeteiligung durch Malignität nachgewiesen.
  • Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,4 mg/dL.
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2,0 mg/dl.
  • Seit jeder vorherigen systemischen Therapie vor der Apherese und vor Beginn der Chemotherapie (einschließlich systemischer Kortikosteroide in jeder Dosis) müssen mindestens 14 Tage vergangen sein. Da dieses Protokoll die Entnahme autologer Blutzellen durch Leukapherese erfordert, um CAR-T-Zellen vorzubereiten, ist eine systemische Anti-Malignitätstherapie, einschließlich einer systemischen Kortikosteroidtherapie jeglicher Dosis, innerhalb von 14 Tagen vor der erforderlichen Leukapherese nicht erlaubt. HINWEIS: Aufgrund der langen Halbwertszeit und des Potenzials, CAR-T-Zellen zu beeinflussen, müssen 60 Tage ab dem Zeitpunkt der Verabreichung von Anti-Programmed-Cell-Death-Protein 1 (PD-1) oder Anti-Programmed-Death-Ligand 1 (PD-) vergehen. L1) Antikörper oder andere Mittel, die nach Meinung des PI die Immunaktivität und die Infusion von CAR-T-Zellen stimulieren können.
  • Normale kardiale Ejektionsfraktion (größer oder gleich 55 % laut Echokardiographie) und kein Hinweis auf einen hämodynamisch signifikanten Perikarderguss, wie durch ein Echokardiogramm innerhalb von 4 Wochen nach Beginn des Behandlungsprotokolls festgestellt.
  • Die Patienten dürfen 14 Tage vor der Apherese und der CAR-T-Zell-Infusion keine Kortikosteroide einschließlich Prednison, Dexamethason oder andere Kortikosteroide einnehmen. Die Patienten dürfen zu keinem Zeitpunkt nach der CAR-T-Zell-Infusion Kortikosteroide in Dosen von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent einnehmen.

  • Patienten, die nur mit anderen Protokollen für genetisch modifizierte T-Zellen am NIH behandelt wurden, sind möglicherweise unter diesen Bedingungen förderfähig:

    • Seit der letzten genetisch modifizierten T-Zell-Therapie, die der Patient erhielt, sind mindestens 6 Monate vergangen, und es gibt keine Hinweise auf replikationsfähige Retroviren (Nachweis muss aus einem früheren NIH-Gentherapieprotokoll, Hauptprüfarzt) und anhaltender genetischer Veränderung vorliegen T-Zellen sind im Blut des Patienten nicht nachweisbar (Nachweis muss durch den leitenden Prüfarzt des vorherigen NIH-Gentherapieprotokolls erbracht werden).

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die aufgrund von Tumormasseneffekten oder Rückenmarkskompression dringend eine Therapie benötigen.
• Patienten mit aktiver hämolytischer Anämie.
• Patienten mit Zweitmalignomen zusätzlich zu ihrem B-Zell-Malignom sind nicht förderfähig, wenn der Zweitmalignom innerhalb der letzten 4 Jahre behandelt werden musste (einschließlich Erhaltungstherapie) oder sich nicht in vollständiger Remission befindet. Von diesem Kriterium gibt es zwei Ausnahmen: erfolgreich behandeltes nicht metastasiertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, wegen der möglicherweise gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling.
• Aktive unkontrollierte systemische Infektionen (definiert als Infektionen, die Fieber verursachen und Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern, wenn intravenöse Antibiotika weniger als 72 Stunden verabreicht wurden), aktive Gerinnungsstörungen oder andere schwere unkontrollierte Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, der Atemwege, des endokrinen Systems, der Nieren, des Magen-Darm-Trakts oder des Urogenitalsystems oder Immunsystem, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Vorgeschichte, aktive Herzrhythmusstörungen (aktives Vorhofflimmern ist nicht zulässig, abgeklungenes Vorhofflimmern, das keine aktuelle Behandlung erfordert, ist zulässig (Antikoagulanzien zählen als aktuelle Behandlung)), aktiv obstruktiv oder restriktiv Lungenerkrankungen, aktive Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis.
• Patienten werden nicht zu Screening-Terminen gesehen oder in das Protokoll aufgenommen, wenn sie innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening-Termin oder dem Datum der Protokollaufnahme ins Krankenhaus eingeliefert wurden.
• Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
• Innerhalb von 14 Tagen vor der erforderlichen Leukapherese oder dem Beginn der konditionierenden Chemotherapie ist eine systemische Kortikosteroid-Steroid-Therapie jeglicher Dosis nicht zulässig. Corticosteroid-Cremes, Salben und Augentropfen sind erlaubt.
• Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel.
• Patienten mit aktueller Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Malignität (entweder durch Bildgebung oder Beteiligung der Zerebrospinalflüssigkeit oder durch Biopsie nachgewiesen).