Т-клетки, экспрессирующие полностью человеческий химерный антигенный рецептор анти-CD19, для лечения В-клеточных злокачественных новообразований

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Критерии злокачественности:

  • Потенциально подходят пациенты со следующими злокачественными новообразованиями: любая В-клеточная лимфома и хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). Пациенты с индолентными злокачественными новообразованиями, трансформировавшимися в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, имеют право на участие.
  • Экспрессия четкого кластера дифференцировки 19 (CD19) должна быть равномерно обнаружена на 75% или более злокачественных клеток либо из костного мозга, либо из массы лейкемии или лимфомы с помощью проточной цитометрии или иммуногистохимии. Эти анализы должны проводиться в Национальном институте здравоохранения. Предпочтительно, но не обязательно, чтобы образец, используемый для определения CD19, был взят из образца, полученного после последнего лечения пациента. Если имеются неокрашенные образцы костного мозга, пораженного злокачественными новообразованиями или лимфомой, залитые парафином, их можно отправить в Национальные институты здравоохранения (NIH) для окрашивания CD19; в противном случае необходимо будет выполнить новые биопсии для определения экспрессии CD19.
  • Пациенты с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (ДВККЛ) должны пройти по крайней мере две предшествующие химиотерапевтические схемы, по крайней мере одна из которых должна содержать доксорубицин и моноклональное антитело. Пациенты с фолликулярной лимфомой должны пройти по крайней мере 2 предшествующих режима, включая по крайней мере 1 режим с химиотерапией. Все другие пациенты с лимфомой и лейкемией должны были пройти по крайней мере 1 предшествующую химиотерапию. Все пациенты с ХЛЛ или мелколимфоцитарной лимфомой должны пройти предшествующее лечение ибрутинибом или другим ингибитором сигнальной трансдукции.

  • Пациенты должны иметь поддающееся измерению злокачественное новообразование, определяемое по крайней мере одним из критериев, приведенных ниже.

    • Лимфомные или лейкозные образования, поддающиеся измерению (минимум 1,5 см в наибольшем диаметре) с помощью компьютерной томографии (КТ), необходимы для всех диагнозов, кроме ХЛЛ. Все массы должны быть меньше 10 см в наибольшем диаметре.
    • Чтобы образование лимфомы считалось измеримым злокачественным новообразованием, оно должно иметь аномально повышенную метаболическую активность при оценке с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
    • Для ХЛЛ и лимфомы с поражением только костного мозга образование не требуется, но если образования нет, злокачественное новообразование костного мозга должно быть обнаружено с помощью проточной цитометрии при лимфоме и ХЛЛ.

• Другие критерии включения:

  • Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен возрасту 73 лет.
  • Способен понять и подписать документ об информированном согласии.
  • Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
  • Насыщение воздуха кислородом в помещении 92% или выше
  • Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после получения подготовительного режима.
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность из-за потенциально опасного воздействия препаративной химиотерапии на плод. Женщины детородного возраста определяются как все женщины, кроме женщин в постменопаузе или женщин, перенесших гистерэктомию. Постменопауза будет определяться как женщина старше 55 лет, у которой не было менструального цикла в течение как минимум 1 года.
  • Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. ВИЧ-серопозитивные пациенты могут иметь сниженную иммунную компетентность и, следовательно, менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
  • Пациенты с известным гепатитом В или гепатитом С в анамнезе не подходят из-за риска повторной активации гепатита после длительного истощения В-клеток из-за анти-CD19 CAR Т-клеток.
  • Серонегативные тесты на антиген гепатита В, положительные тесты на гепатит В могут быть дополнительно оценены с помощью подтверждающих тестов, и если подтверждающие тесты отрицательны, пациент может быть включен в исследование. Пациенты с известной историей гепатита B не имеют права.
  • Серонегативен на антитела к гепатиту С, за исключением антиген-отрицательных. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациенты должны пройти тестирование на наличие рибонуклеиновой кислоты (РНК) с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и быть отрицательными по РНК вируса гепатита С (ВГС). Пациенты с известной историей гепатита С не имеют права.
  • Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1000/мм3 без поддержки филграстимом или другими факторами роста.
  • Количество тромбоцитов больше или равно 45 000/мкл (3) без трансфузионной поддержки
  • Гемоглобин выше 8,0 г/дл.
  • Менее 5% злокачественных клеток в лейкоцитах периферической крови
  • Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке меньше или равен 3-кратному превышению верхней границы установленной нормы, если не продемонстрировано злокачественное поражение печени.
  • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,4 мг/дл.
  • Общий билирубин меньше или равен 2,0 мг/дл.
  • С момента любой предыдущей системной терапии до афереза ​​и до начала химиотерапии (включая системные кортикостероиды в любой дозе) должно пройти не менее 14 дней. Поскольку этот протокол требует сбора аутологичных клеток крови с помощью лейкафереза ​​для получения CAR Т-клеток, системная противораковая терапия, включая системную терапию кортикостероидами в любых дозах, не допускается в течение 14 дней до необходимого лейкафереза. ПРИМЕЧАНИЕ. Из-за длительного периода полувыведения и потенциального воздействия на Т-клетки CAR должно пройти 60 дней с момента введения белка 1 против запрограммированной гибели клеток (PD-1) или лиганда 1 против запрограммированной смерти (PD-1). L1) антитела или другие агенты, которые, по мнению ИП, могут стимулировать иммунную активность и инфузию CAR Т-клеток.
  • Нормальная фракция сердечного выброса (больше или равна 55% по данным эхокардиографии) и отсутствие признаков гемодинамически значимого перикардиального выпота по данным эхокардиограммы в течение 4 недель после начала лечения.
  • Пациенты не должны принимать кортикостероиды, включая преднизолон, дексаметазон или любой другой кортикостероид, в течение 14 дней до афереза ​​и инфузии CAR Т-клеток. Пациенты также не должны принимать кортикостероиды в дозах, превышающих 5 мг/день преднизолона или эквивалента, в любое время после инфузии CAR Т-клеток.

  • Пациенты, которых лечили по другим протоколам генетически модифицированных Т-клеток только в NIH, потенциально подходят при следующих условиях:

    • Прошло не менее 6 месяцев с момента последней терапии генетически модифицированными Т-клетками, которую получил пациент, и нет никаких доказательств наличия способных к репликации ретровирусов (доказательства должны быть предоставлены из предыдущего протокола генной терапии NIH, ведущий исследователь) и персистирующих генетически модифицированных вирусов. Т-клетки не обнаруживаются в крови пациента (доказательства должны быть предоставлены предварительным главным исследователем протокола генной терапии NIH).

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, которым требуется неотложная терапия из-за массовых эффектов опухоли или компрессии спинного мозга.
• Пациенты с активной гемолитической анемией.
• Пациенты со вторым злокачественным новообразованием в дополнение к их В-клеточному злокачественному новообразованию не подходят, если второе злокачественное новообразование требовало лечения (включая поддерживающую терапию) в течение последних 4 лет или не находится в полной ремиссии. Есть два исключения из этого критерия: успешно вылеченная неметастатическая базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи.
• Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью из-за потенциально опасного воздействия препаративной химиотерапии на плод или младенца.
• Активные неконтролируемые системные инфекции (определяемые как инфекции, вызывающие лихорадку и инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков, если внутривенные антибиотики вводились менее 72 часов), активные нарушения свертывания крови или другие серьезные неконтролируемые заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной, почечной, желудочно-кишечной, мочеполовой систем. или иммунной системы, инфаркт миокарда в анамнезе, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков в анамнезе, активные сердечные аритмии (активная фибрилляция предсердий не допускается, разрешается разрешенная фибрилляция предсердий, не требующая текущего лечения (антикоагулянты считаются текущим лечением)), активная обструктивная или рестриктивная легочное заболевание, активные аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит.
• Пациентов не будут посещать для скрининговых назначений или регистрировать в протоколе, если они были госпитализированы в течение 7 дней до скринингового визита или даты включения в протокол.
• Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
• Системная кортикостероидная стероидная терапия в любых дозах не допускается в течение 14 дней до необходимого лейкафереза ​​или начала режима кондиционирующей химиотерапии. Разрешены кортикостероидные кремы, мази и глазные капли.
• История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
• Пациенты с текущим поражением центральной нервной системы (ЦНС) злокачественным новообразованием (по данным визуализации или вовлечения спинномозговой жидкости или подтвержденным биопсией).