Limfocyty T wyrażające w pełni ludzki chimeryczny receptor antygenowy antyCD19 do leczenia nowotworów złośliwych z komórek B

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Kryteria złośliwości:

  • Potencjalnie kwalifikują się pacjenci z następującymi nowotworami złośliwymi: dowolnym chłoniakiem z komórek B i przewlekłą białaczką limfocytową (CLL). Kwalifikują się pacjenci z łagodnymi nowotworami złośliwymi, które przekształciły się w rozlanego chłoniaka z dużych komórek B.
  • Ekspresja jasnego klastra różnicowania 19 (CD19) musi być jednolicie wykryta na 75% lub więcej komórek nowotworowych ze szpiku kostnego, białaczki lub masy chłoniaka za pomocą cytometrii przepływowej lub immunohistochemii. Testy te muszą być wykonywane w Narodowych Instytutach Zdrowia. Zaleca się, ale nie jest to wymagane, aby próbka użyta do oznaczenia CD19 pochodziła z próbki pobranej po ostatnim leczeniu pacjenta. Jeśli dostępne są zatopione w parafinie niebarwione próbki szpiku kostnego związanego z nowotworem złośliwym lub masą chłoniaka, można je wysłać do National Institutes of Health (NIH) w celu barwienia CD19; w przeciwnym razie konieczne będzie wykonanie nowych biopsji w celu określenia ekspresji CD19.
  • Pacjenci z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL) musieli wcześniej otrzymać co najmniej dwa schematy zawierające chemioterapię, z których co najmniej jeden musiał zawierać doksorubicynę i przeciwciało monoklonalne. Pacjenci z chłoniakiem grudkowym muszą otrzymać wcześniej co najmniej 2 schematy, w tym co najmniej 1 schemat z chemioterapią. Wszyscy pozostali pacjenci z chłoniakiem i białaczką muszą mieć wcześniej co najmniej 1 schemat obejmujący chemioterapię. Wszyscy pacjenci z CLL lub chłoniakiem z małych limfocytów muszą być wcześniej leczeni ibrutynibem lub innym inhibitorem transdukcji sygnału.

  • Pacjenci muszą mieć mierzalną złośliwość zgodnie z co najmniej jednym z poniższych kryteriów.

    • Masy chłoniaka lub białaczki, które można zmierzyć (minimum 1,5 cm w największej średnicy) za pomocą tomografii komputerowej (CT) są wymagane do wszystkich rozpoznań z wyjątkiem PBL. Wszystkie obciążniki muszą mieć mniej niż 10 cm w największej średnicy.
    • Aby masa chłoniaka została uznana za mierzalną złośliwość, musi wykazywać nieprawidłowo zwiększoną aktywność metaboliczną ocenianą za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET).
    • W przypadku PBL i chłoniaka z zajęciem wyłącznie szpiku kostnego masa nie jest konieczna, ale jeśli masa nie jest obecna, nowotwór szpiku kostnego musi być wykrywalny za pomocą cytometrii przepływowej w chłoniaku i PBL.

• Inne kryteria włączenia:

  • Wiek co najmniej 18 lat i mniej niż 73 lata.
  • Potrafi zrozumieć i podpisać dokument świadomej zgody.
  • Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Nasycenie powietrza w pomieszczeniu 92% lub więcej
  • Pacjenci obu płci muszą być chętni do stosowania kontroli urodzeń od momentu włączenia do tego badania i przez cztery miesiące po otrzymaniu schematu preparatywnego.
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ chemioterapii preparatywnej na płód. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety z wyjątkiem kobiet po menopauzie lub po histerektomii. Postmenopauzalne zostaną zdefiniowane jako kobiety w wieku powyżej 55 lat, które nie miały miesiączki przez co najmniej 1 rok.
  • Seronegatywne przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV). (Eksperymentalne leczenie oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy są seropozytywni w stosunku do wirusa HIV, mogą mieć obniżoną kompetencję immunologiczną, a zatem są mniej wrażliwi na leczenie eksperymentalne i bardziej podatni na jego toksyczność).
  • Pacjenci ze stwierdzoną historią wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C nie kwalifikują się ze względu na ryzyko reaktywacji zapalenia wątroby po przedłużonym wyczerpaniu komórek B z powodu limfocytów CAR T anty-CD19.
  • Seronegatywny w kierunku antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B, dodatni wynik testu na zapalenie wątroby typu B można dalej oceniać za pomocą testów potwierdzających, a jeśli testy potwierdzające są ujemne, pacjenta można włączyć. Pacjenci ze znaną historią wirusowego zapalenia wątroby typu B nie kwalifikują się.
  • Seronegatywny w kierunku przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, chyba że antygen ujemny. Jeśli wynik testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C jest dodatni, pacjenci muszą zostać poddani badaniu na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) metodą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i mieć ujemny wynik testu na obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci ze znaną historią wirusowego zapalenia wątroby typu C nie kwalifikują się.
  • Bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1000/mm(3) bez wspomagania filgrastymem lub innymi czynnikami wzrostu.
  • Liczba płytek krwi większa lub równa 45 000/mm(3) bez wsparcia transfuzji
  • Hemoglobina powyżej 8,0 g/dl.
  • Mniej niż 5% komórek złośliwych w leukocytach krwi obwodowej
  • Stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy jest mniejsze lub równe 3-krotności górnej granicy normy, chyba że wykazano zajęcie wątroby przez nowotwór.
  • Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,4 mg/dl.
  • Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 2,0 mg/dl.
  • Musi upłynąć co najmniej 14 dni od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej przed aferezą i przed rozpoczęciem chemioterapii (w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dowolnej dawce). Ponieważ ten protokół wymaga pobrania autologicznych krwinek przez leukaferezę w celu przygotowania limfocytów T CAR, ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa, w tym ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami w dowolnej dawce, nie jest dozwolona w ciągu 14 dni przed wymaganą leukaferezą. UWAGA: Ze względu na długi okres półtrwania i potencjalny wpływ na limfocyty CAR T, od podania białka anty-Programmed cell death 1 (PD-1) lub liganda anty-Programmed death-ligand 1 (PD-1) musi upłynąć 60 dni. L1) przeciwciała lub inne czynniki, które w opinii PI mogą stymulować aktywność immunologiczną i infuzję limfocytów T CAR.
  • Prawidłowa frakcja wyrzutowa serca (większa lub równa 55% w badaniu echokardiograficznym) i brak dowodów na istotny hemodynamicznie wysięk osierdziowy, co stwierdzono na podstawie badania echokardiograficznego w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia protokołu leczenia.
  • Pacjentom nie wolno przyjmować kortykosteroidów, w tym prednizonu, deksametazonu ani żadnych innych kortykosteroidów przez 14 dni przed aferezą i infuzją komórek T CAR. Pacjentom nie wolno również przyjmować kortykosteroidów w dawkach większych niż 5 mg prednizonu na dobę lub równoważnych w dowolnym momencie po infuzji komórek T CAR.

  • Pacjenci, którzy byli leczeni innymi protokołami genetycznie zmodyfikowanych limfocytów T tylko w NIH, potencjalnie kwalifikują się pod następującymi warunkami:

    • Upłynęło co najmniej 6 miesięcy od ostatniej terapii genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T, którą otrzymał pacjent i nie ma dowodów na obecność retrowirusów kompetentnych pod względem replikacji (należy przedstawić dowody na podstawie wcześniejszego protokołu terapii genowej NIH, głównego badacza) i utrzymujących się zmodyfikowanych genetycznie retrowirusów Limfocyty T nie są wykrywalne we krwi pacjenta (dowód musi być dostarczony przez głównego badacza protokołu terapii genowej NIH).

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci wymagający pilnej terapii z powodu masy guza lub ucisku na rdzeń kręgowy.
• Pacjenci z aktywną niedokrwistością hemolityczną.
• Pacjenci z drugim nowotworem oprócz nowotworu z komórek B nie kwalifikują się, jeśli drugi nowotwór wymagał leczenia (w tym leczenia podtrzymującego) w ciągu ostatnich 4 lat lub nie jest w całkowitej remisji. Istnieją dwa wyjątki od tego kryterium: pomyślnie wyleczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry bez przerzutów.
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią, ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ chemioterapii preparatywnej na płód lub niemowlę.
• Czynne niekontrolowane zakażenia ogólnoustrojowe (określane jako zakażenia powodujące gorączkę i zakażenia wymagające dożylnego podania antybiotyków, jeśli antybiotyki dożylne były podawane krócej niż 72 godziny), czynne zaburzenia krzepnięcia lub inne poważne niekontrolowane choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, hormonalnego, nerek, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego lub układu odpornościowego, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, częstoskurcz komorowy lub migotanie komór w wywiadzie, czynne zaburzenia rytmu serca (aktywne migotanie przedsionków jest niedozwolone, migotanie przedsionków ustąpiło niewymagające bieżącego leczenia jest dozwolone (antykoagulanty zalicza się do aktualnego leczenia)), czynna obturacyjna lub restrykcyjna choroby płuc, czynne choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów.
• Pacjenci nie będą przyjmowani na wizyty przesiewowe ani wpisani do protokołu, jeśli byli hospitalizowani w ciągu 7 dni przed wizytą przesiewową lub datą wpisania do protokołu.
• Każda forma pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności).
• Ogólnoustrojowa terapia sterydami kortykosteroidowymi w jakiejkolwiek dawce jest niedozwolona na 14 dni przed wymaganą leukaferezą lub rozpoczęciem schematu chemioterapii kondycjonującej. Dozwolone są kremy kortykosteroidowe, maści i krople do oczu.
• Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjenci z aktualnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez nowotwór (w badaniu obrazowym lub w płynie mózgowo-rdzeniowym lub potwierdzonym biopsją).