T-celler, der udtrykker en fuldhuman antiCD19 kimærisk antigenreceptor til behandling af B-celle maligniteter

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Kriterier for malignitet:

  • Patienter med følgende maligniteter er potentielt kvalificerede: ethvert B-cellelymfom og kronisk lymfatisk leukæmi (CLL). Patienter med indolente maligniteter, der er transformeret til diffust storcellet B-celle lymfom, er kvalificerede.
  • Klar klynge af differentiering 19 (CD19) ekspression skal påvises ensartet på 75 % eller mere af maligne celler fra enten knoglemarv eller en leukæmi- eller lymfommasse ved flowcytometri eller immunhistokemi. Disse analyser skal udføres på National Institutes of Health. Det er at foretrække, men ikke påkrævet, at den prøve, der anvendes til CD19-bestemmelse, kommer fra en prøve, der blev opnået efter patientens seneste behandling. Hvis paraffinindlejrede ufarvede prøver af knoglemarv involveret med malignitet eller en lymfommasse er tilgængelige, kan disse sendes til National Institutes of Health (NIH) for CD19-farvning; ellers vil nye biopsier skulle udføres til bestemmelse af CD19-ekspression.
  • Patienter med diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) skal have modtaget mindst to tidligere kemoterapi-holdige regimer, hvoraf mindst den ene skal have indeholdt doxorubicin og et monoklonalt antistof. Follikulært lymfompatienter skal have modtaget mindst 2 tidligere regimer inklusive mindst 1 regime med kemoterapi. Alle andre lymfom- og leukæmipatienter skal have haft mindst 1 tidligere kemoterapiholdig kur. Alle patienter med CLL eller lille lymfocytisk lymfom skal have været i tidligere behandling med ibrutinib eller en anden signaltransduktionshæmmer.

  • Patienter skal have målbar malignitet som defineret af mindst et af kriterierne nedenfor.

    • Lymfom- eller leukæmimasser, der er målbare (minimum 1,5 cm i største diameter) ved computertomografi (CT) scanning er påkrævet for alle diagnoser undtagen CLL. Alle masser skal være mindre end 10 cm i den største diameter.
    • For at en lymfommasse skal tælle som målbar malignitet, skal den have unormalt øget metabolisk aktivitet, når den vurderes ved positron emission tomografi (PET) scanning.
    • For CLL og lymfom med kun knoglemarvsinvolvering er ingen masse nødvendig, men hvis en masse ikke er til stede, skal knoglemarvsmalignitet kunne påvises ved flowcytometri i lymfom og CLL.

• Andre inklusionskriterier:

  • Over eller lig med 18 år og under eller lig med alder 73.
  • Kunne forstå og underskrive det informerede samtykkedokument.
  • Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Rumluftens iltmætning på 92 % eller mere
  • Patienter af begge køn skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire måneder efter at have modtaget den forberedende kur.
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest på grund af de potentielt farlige virkninger af den præparative kemoterapi på fosteret. Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som alle kvinder undtagen kvinder, der er postmenopausale, eller som har fået foretaget en hysterektomi. Postmenopausal vil blive defineret som kvinder over 55 år, der ikke har haft menstruation i mindst 1 år.
  • Seronegativ for antistof til humant immundefektvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der er HIV-seropositive, kan have nedsat immunkompetence og er derfor mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet.)
  • Patienter med en kendt anamnese med hepatitis B eller hepatitis C er ikke kvalificerede på grund af risikoen for reaktivering af hepatitis efter langvarig B-celledepletering på grund af anti-CD19 CAR T-celler.
  • Seronegative for hepatitis B-antigen, positive hepatitis B-tests kan evalueres yderligere ved bekræftende test, og hvis bekræftende test er negative, kan patienten indskrives. Patienter med en kendt anamnese med hepatitis B er ikke kvalificerede.
  • Seronegativ for hepatitis C-antistof, medmindre antigen-negativ. Hvis hepatitis C-antistoftesten er positiv, skal patienterne testes for tilstedeværelsen af ​​ribonukleinsyre (RNA) ved omvendt transkriptionspolymerasekædereaktion (RT-PCR) og være hepatitis C-virus (HCV) RNA-negative. Patienter med en kendt anamnese med hepatitis C er ikke kvalificerede.
  • Absolut neutrofiltal større end eller lig med 1000/mm(3) uden støtte fra filgrastim eller andre vækstfaktorer.
  • Blodpladetal større end eller lig med 45.000/mm(3) uden transfusionsstøtte
  • Hæmoglobin større end 8,0 g/dl.
  • Mindre end 5% maligne celler i de perifere blodleukocytter
  • Serumalaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (AST) mindre eller lig med 3 gange den øvre grænse for den institutionelle normal, medmindre leverinvolvering af malignitet er påvist.
  • Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,4 mg/dL.
  • Total bilirubin mindre end eller lig med 2,0 mg/dl.
  • Der skal være gået mindst 14 dage siden enhver tidligere systemisk behandling før aferese og før påbegyndelse af kemoterapi (inklusive systemiske kortikosteroider i enhver dosis). Fordi denne protokol kræver indsamling af autologe blodceller ved leukaferese for at forberede CAR T-celler, er systemisk anti-malignitetsterapi inklusive systemisk kortikosteroidbehandling af enhver dosis ikke tilladt inden for 14 dage før den nødvendige leukaferese. BEMÆRK: På grund af den lange halveringstid og potentiale for at påvirke CAR T-celler skal der gå 60 dage fra tidspunktet for administration af anti-Programmeret celledødsprotein 1 (PD-1) eller anti-Programmeret dødsligand 1 (PD- L1) antistoffer eller andre midler, som efter PI's opfattelse kan stimulere immunaktivitet og infusion af CAR T-celler.
  • Normal hjerteudstødningsfraktion (større end eller lig med 55 % ved ekkokardiografi) og ingen tegn på hæmodynamisk signifikant perikardiel effusion som bestemt ved et ekkokardiogram inden for 4 uger efter start af behandlingsprotokollen.
  • Patienter må ikke tage kortikosteroider inklusive prednison, dexamethason eller andre kortikosteroider i 14 dage før aferese og CAR T-celleinfusion. Patienter må heller ikke tage kortikosteroider i doser højere end 5 mg/dag af prednison eller tilsvarende på noget tidspunkt efter CAR T-celleinfusionen.

  • Patienter, der kun er blevet behandlet på andre protokoller for genetisk modificerede T-celler på NIH, er potentielt kvalificerede under disse forhold:

    • Der er gået mindst 6 måneder siden den sidste genetisk modificerede T-cellebehandling, som patienten modtog, og der er ingen tegn på replikationskompetente retrovira (beviser skal fremlægges fra tidligere NIH genterapiprotokol Principal Investigator) og vedvarende genetisk modificeret T-celler kan ikke påvises i patientens blod (bevis skal fremlægges af en tidligere NIH genterapiprotokol Principal Investigator).

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der kræver akut behandling på grund af tumormasseeffekter eller rygmarvskompression.
• Patienter, der har aktiv hæmolytisk anæmi.
• Patienter med anden malignitet ud over deres B-celle malignitet er ikke kvalificerede, hvis den anden malignitet har krævet behandling (inklusive vedligeholdelsesbehandling) inden for de seneste 4 år eller ikke er i fuldstændig remission. Der er to undtagelser fra dette kriterium: vellykket behandlet ikke-metastatisk basalcelle- eller pladecellehudcarcinom.
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af den præparative kemoterapi på fosteret eller spædbarnet.
• Aktive ukontrollerede systemiske infektioner (defineret som infektioner, der forårsager feber og infektioner, der kræver intravenøs antibiotika, når intravenøs antibiotika er blevet administreret i mindre end 72 timer), aktive koagulationsforstyrrelser eller andre større ukontrollerede medicinske sygdomme i kardiovaskulære, respiratoriske, endokrine, renale, gastrointestinale, genitourinære sygdomme eller immunsystem, historie med myokardieinfarkt, historie med ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillering, aktive hjertearytmier (aktivt atrieflimren er ikke tilladt, løst atrieflimren, der ikke kræver aktuel behandling, er tilladt (antikoagulanter tæller som aktuel behandling) ), aktiv obstruktiv eller restriktiv lungesygdomme, aktive autoimmune sygdomme såsom leddegigt.
• Patienter vil ikke blive tilset til screeningsaftaler eller tilmeldt protokollen, hvis de har været indlagt inden for de 7 dage forud for screeningsaftalen eller datoen for protokoltilmelding.
• Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).
• Systemisk kortikosteroid-steroidbehandling af enhver dosis er ikke tilladt inden for 14 dage før den påkrævede leukaferese eller påbegyndelse af den konditionerende kemoterapi-kur. Kortikosteroidcremer, salver og øjendråber er tilladt.
• Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
• Patienter med aktuel involvering af centralnervesystemet (CNS) ved malignitet (enten ved billeddiagnostik eller cerebrospinalvæske involvering eller biopsi-bevist).