T-cellen die een volledig menselijke anti-CD19 chimere antigeenreceptor tot expressie brengen voor de behandeling van B-cel-maligniteiten

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Maligniteitscriteria:

  • Patiënten met de volgende maligniteiten komen mogelijk in aanmerking: elk B-cellymfoom en chronische lymfatische leukemie (CLL). Patiënten met indolente maligniteiten die zijn getransformeerd tot diffuus grootcellig B-cellymfoom komen in aanmerking.
  • Clear cluster of differentiation 19 (CD19)-expressie moet uniform worden gedetecteerd op 75% of meer van de kwaadaardige cellen van beenmerg of een leukemie- of lymfoommassa door middel van flowcytometrie of immunohistochemie. Deze assays moeten worden uitgevoerd bij de National Institutes of Health. Het heeft de voorkeur, maar is niet vereist, dat het monster dat wordt gebruikt voor de bepaling van CD19 afkomstig is van een monster dat is verkregen na de meest recente behandeling van de patiënt. Als in paraffine ingebedde ongekleurde monsters van beenmerg die betrokken zijn bij maligniteit of een lymfoommassa beschikbaar zijn, kunnen deze worden verzonden naar de National Institutes of Health (NIH) voor CD19-kleuring; anders moeten nieuwe biopsieën worden uitgevoerd om de CD19-expressie te bepalen.
  • Patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) moeten ten minste twee eerdere regimes met chemotherapie hebben ondergaan, waarvan er ten minste één doxorubicine en een monoklonaal antilichaam moet bevatten. Patiënten met folliculair lymfoom moeten ten minste 2 eerdere behandelingen hebben ondergaan, waaronder ten minste 1 behandeling met chemotherapie. Alle andere lymfoom- en leukemiepatiënten moeten ten minste 1 eerder chemotherapiebevattend regime hebben gehad. Alle patiënten met CLL of klein lymfocytisch lymfoom moeten eerder zijn behandeld met ibrutinib of een andere signaaltransductieremmer.

  • Patiënten moeten een meetbare maligniteit hebben zoals gedefinieerd door ten minste een van de onderstaande criteria.

    • Lymfoom- of leukemiemassa's die meetbaar zijn (minimaal 1,5 cm in grootste diameter) door computertomografie (CT) -scan is vereist voor alle diagnoses behalve CLL. Alle massa's moeten kleiner zijn dan 10 cm in de grootste diameter.
    • Om een ​​lymfoommassa als meetbare maligniteit te laten tellen, moet het een abnormaal verhoogde metabole activiteit hebben bij beoordeling door positronemissietomografie (PET) -scan.
    • Voor CLL en lymfoom met alleen beenmergbetrokkenheid is geen massa nodig, maar als er geen massa aanwezig is, moet beenmergmaligniteit detecteerbaar zijn door flowcytometrie bij lymfoom en CLL.

• Andere inclusiecriteria:

  • Ouder dan of gelijk aan 18 jaar en jonger dan of gelijk aan 73 jaar.
  • In staat om het geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.
  • Klinische prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Zuurstofverzadiging van de kamerlucht van 92% of hoger
  • Patiënten van beide geslachten moeten bereid zijn om anticonceptie toe te passen vanaf het moment van inschrijving voor dit onderzoek en gedurende vier maanden na ontvangst van het voorbereidende regime.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben vanwege de potentieel gevaarlijke effecten van de preparatieve chemotherapie op de foetus. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als alle vrouwen behalve vrouwen die postmenopauzaal zijn of die een hysterectomie hebben ondergaan. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als vrouwen ouder dan 55 jaar die minstens 1 jaar geen menstruatie hebben gehad.
  • Seronegatief voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). (De experimentele behandeling die in dit protocol wordt geëvalueerd, is afhankelijk van een intact immuunsysteem. Patiënten die hiv-seropositief zijn, kunnen een verminderde immuuncompetentie hebben en reageren dus minder goed op de experimentele behandeling en zijn vatbaarder voor de toxiciteit ervan.)
  • Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C komen niet in aanmerking vanwege het risico op heractivering van hepatitis na langdurige B-celdepletie als gevolg van anti-CD19 CAR T-cellen.
  • Seronegatief voor hepatitis B-antigeen, positieve hepatitis B-tests kunnen verder worden geëvalueerd door bevestigende tests, en als bevestigende tests negatief zijn, kan de patiënt worden ingeschreven. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B komen niet in aanmerking.
  • Seronegatief voor hepatitis C-antilichaam tenzij antigeen negatief. Als de hepatitis C-antilichaamtest positief is, moeten patiënten worden getest op de aanwezigheid van ribonucleïnezuur (RNA) door reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) en hepatitis C-virus (HCV) RNA-negatief zijn. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis C komen niet in aanmerking.
  • Absoluut aantal neutrofielen hoger dan of gelijk aan 1000/mm(3) zonder ondersteuning van filgrastim of andere groeifactoren.
  • Aantal bloedplaatjes hoger dan of gelijk aan 45.000/mm3 zonder transfusieondersteuning
  • Hemoglobine groter dan 8,0 g/dl.
  • Minder dan 5% kwaadaardige cellen in de perifere bloedleukocyten
  • Serum alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) minder dan of gelijk aan 3 keer de bovengrens van de institutionele normaalwaarde, tenzij leverbetrokkenheid door maligniteit wordt aangetoond.
  • Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,4 mg/dL.
  • Totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 2,0 mg/dl.
  • Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds elke eerdere systemische therapie voorafgaand aan aferese en voorafgaand aan de start van chemotherapie (inclusief systemische corticosteroïden in elke dosis). Omdat dit protocol het verzamelen van autologe bloedcellen door leukaferese vereist om CAR T-cellen te bereiden, is systemische anti-maligne therapie inclusief systemische corticosteroïdtherapie van welke dosis dan ook niet toegestaan ​​binnen 14 dagen voorafgaand aan de vereiste leukaferese. OPMERKING: Vanwege de lange halfwaardetijd en het potentieel om CAR T-cellen te beïnvloeden, moeten er 60 dagen verstrijken vanaf het moment van toediening van anti-geprogrammeerd celdood-eiwit 1 (PD-1) of anti-geprogrammeerd dood-ligand 1 (PD-1). L1) antilichamen of andere middelen die naar de mening van de PI de immuunactiviteit en infusie van CAR-T-cellen kunnen stimuleren.
  • Normale cardiale ejectiefractie (meer dan of gelijk aan 55% door middel van echocardiografie) en geen bewijs van hemodynamisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram binnen 4 weken na de start van het behandelingsprotocol.
  • Patiënten mogen gedurende 14 dagen vóór aferese en CAR T-celinfusie geen corticosteroïden gebruiken, waaronder prednison, dexamethason of andere corticosteroïden. Patiënten mogen op geen enkel moment na de CAR-T-celinfusie corticosteroïden innemen in doses hoger dan 5 mg/dag prednison of equivalent.

  • Patiënten die zijn behandeld volgens andere protocollen van genetisch gemodificeerde T-cellen alleen bij de NIH komen mogelijk in aanmerking onder deze voorwaarden:

    • Er zijn ten minste 6 maanden verstreken sinds de laatste genetisch gemodificeerde T-celtherapie die de patiënt heeft gekregen en er is geen bewijs van replicatie-competente retrovirussen (bewijs moet worden verstrekt uit het eerdere NIH-protocol voor gentherapie, hoofdonderzoeker) en aanhoudende genetisch gemodificeerde T-celtherapie. T-cellen zijn niet detecteerbaar in het bloed van de patiënt (bewijs moet worden geleverd door de voorafgaande hoofdonderzoeker van het NIH-gentherapieprotocol).

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die dringende therapie nodig hebben vanwege tumormassa-effecten of compressie van het ruggenmerg.
• Patiënten met actieve hemolytische anemie.
• Patiënten met tweede maligniteiten naast hun B-cel maligniteit komen niet in aanmerking als de tweede maligniteit in de afgelopen 4 jaar behandeling (inclusief onderhoudstherapie) nodig heeft gehad of niet in volledige remissie is. Er zijn twee uitzonderingen op dit criterium: succesvol behandeld niet-gemetastaseerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de mogelijk gevaarlijke effecten van de preparatieve chemotherapie op de foetus of het kind.
• Actieve ongecontroleerde systemische infecties (gedefinieerd als infecties die koorts veroorzaken en infecties waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn wanneer intraveneuze antibiotica minder dan 72 uur zijn toegediend), actieve stollingsstoornissen of andere ernstige ongecontroleerde medische aandoeningen van het cardiovasculaire, respiratoire, endocriene, renale, gastro-intestinale, urogenitale of immuunsysteem, voorgeschiedenis van myocardinfarct, voorgeschiedenis van ventriculaire tachycardie of ventrikelfibrillatie, actieve hartritmestoornissen (actieve atriale fibrillatie is niet toegestaan, verdwenen atriumfibrilleren waarvoor huidige behandeling niet nodig is, is toegestaan ​​(anticoagulantia tellen als huidige behandeling)), actieve obstructieve of restrictieve longziekte, actieve auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis.
• Patiënten worden niet gezien voor screeningsafspraken of ingeschreven in het protocol als ze binnen 7 dagen voorafgaand aan de screeningsafspraak of de datum van protocolinschrijving in het ziekenhuis zijn opgenomen.
• Elke vorm van primaire immunodeficiëntie (zoals Severe Combined Immunodeficiency Disease).
• Systemische behandeling met corticosteroïden, ongeacht de dosis, is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen voorafgaand aan de vereiste leukaferese of de start van het conditionerende chemotherapieregime. Corticosteroïde crèmes, zalven en oogdruppels zijn toegestaan.
• Geschiedenis van een ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënten met huidige betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door maligniteit (hetzij door beeldvorming of betrokkenheid van cerebrospinale vloeistof of door biopsie bewezen).