Cellules T exprimant un récepteur d'antigène chimérique AntiCD19 entièrement humain pour le traitement des tumeurs malignes à cellules B

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Critères de malignité :

  • Les patients atteints des tumeurs malignes suivantes sont potentiellement éligibles : tout lymphome à cellules B et la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Les patients atteints de tumeurs malignes indolentes qui se sont transformées en lymphome diffus à grandes cellules B sont éligibles.
  • L'expression claire du groupe de différenciation 19 (CD19) doit être détectée uniformément sur 75 % ou plus des cellules malignes de la moelle osseuse ou d'une masse de leucémie ou de lymphome par cytométrie en flux ou immunohistochimie. Ces tests doivent être effectués aux National Institutes of Health. Il est préférable mais pas obligatoire que l'échantillon utilisé pour la détermination du CD19 provienne d'un échantillon obtenu après le traitement le plus récent du patient. Si des échantillons non colorés inclus dans la paraffine de moelle osseuse impliquée dans une tumeur maligne ou une masse de lymphome sont disponibles, ceux-ci peuvent être expédiés aux National Institutes of Health (NIH) pour la coloration CD19 ; sinon, de nouvelles biopsies devront être effectuées pour la détermination de l'expression de CD19.
  • Les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) doivent avoir reçu au moins deux traitements antérieurs contenant une chimiothérapie, dont au moins un doit avoir contenu de la doxorubicine et un anticorps monoclonal. Les patients atteints de lymphome folliculaire doivent avoir reçu au moins 2 régimes antérieurs dont au moins 1 régime avec chimiothérapie. Tous les autres patients atteints de lymphome et de leucémie doivent avoir eu au moins 1 traitement antérieur contenant une chimiothérapie. Tous les patients atteints de LLC ou de petit lymphome lymphocytaire doivent avoir reçu un traitement préalable par ibrutinib ou un autre inhibiteur de la transduction du signal.

  • Les patients doivent avoir une malignité mesurable telle que définie par au moins un des critères ci-dessous.

    • Les masses de lymphome ou de leucémie qui sont mesurables (minimum 1,5 cm de plus grand diamètre) par tomodensitométrie (TDM) sont requises pour tous les diagnostics sauf la LLC. Toutes les masses doivent être inférieures à 10 cm dans le plus grand diamètre.
    • Pour qu'une masse de lymphome compte comme malignité mesurable, elle doit avoir une activité métabolique anormalement accrue lorsqu'elle est évaluée par tomographie par émission de positrons (TEP).
    • Pour la LLC et le lymphome avec atteinte uniquement de la moelle osseuse, aucune masse n'est nécessaire, mais si une masse n'est pas présente, la malignité de la moelle osseuse doit être détectable par cytométrie en flux dans le lymphome et la LLC.

• Autres critères d'inclusion :

  • Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 73 ans.
  • Capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé.
  • Indice de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Saturation en oxygène de l'air ambiant de 92 % ou plus
  • Les patients des deux sexes doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant quatre mois après avoir reçu le régime préparatoire.
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif en raison des effets potentiellement dangereux de la chimiothérapie préparative sur le fœtus. Les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes à l'exception des femmes ménopausées ou ayant subi une hystérectomie. Les femmes ménopausées seront définies comme les femmes de plus de 55 ans qui n'ont pas eu de règles depuis au moins 1 an.
  • Séronégatif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et sont donc moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
  • Les patients ayant des antécédents connus d'hépatite B ou d'hépatite C ne sont pas éligibles en raison du risque de réactivation de l'hépatite après une déplétion prolongée des cellules B due aux cellules CAR T anti-CD19.
  • Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B, les tests positifs pour l'hépatite B peuvent être évalués plus avant par des tests de confirmation, et si les tests de confirmation sont négatifs, le patient peut être inscrit. Les patients ayant des antécédents connus d'hépatite B ne sont pas éligibles.
  • Séronégatif pour les anticorps de l'hépatite C sauf si l'antigène est négatif. Si le test d'anticorps anti-hépatite C est positif, les patients doivent être testés pour la présence d'acide ribonucléique (ARN) par réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse (RT-PCR) et être négatifs pour l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC). Les patients ayant des antécédents connus d'hépatite C ne sont pas éligibles.
  • Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 000/mm(3) sans le soutien du filgrastim ou d'autres facteurs de croissance.
  • Numération plaquettaire supérieure ou égale à 45 000/mm(3) sans soutien transfusionnel
  • Hémoglobine supérieure à 8,0 g/dl.
  • Moins de 5 % de cellules malignes dans les leucocytes du sang périphérique
  • L'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) sériques sont inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle, sauf si une atteinte hépatique par une tumeur maligne est démontrée.
  • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,4 mg/dL.
  • Bilirubine totale inférieure ou égale à 2,0 mg/dl.
  • Au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis tout traitement systémique antérieur avant l'aphérèse et avant le début de la chimiothérapie (y compris les corticostéroïdes systémiques à n'importe quelle dose). Étant donné que ce protocole nécessite la collecte de cellules sanguines autologues par leucaphérèse afin de préparer les cellules CAR T, la thérapie anti-malignité systémique, y compris la corticothérapie systémique à n'importe quelle dose, n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant la leucaphérèse requise. REMARQUE : En raison de la longue demi-vie et du potentiel d'affecter les cellules CAR T, 60 jours doivent s'écouler à partir du moment de l'administration de l'anti-Programmed cell death protein 1 (PD-1) ou de l'anti-Programmed death-ligand 1 (PD- L1) des anticorps ou d'autres agents qui, de l'avis du PI, peuvent stimuler l'activité immunitaire et la perfusion de cellules CAR T.
  • Fraction d'éjection cardiaque normale (supérieure ou égale à 55 % par échocardiographie) et aucun signe d'épanchement péricardique significatif sur le plan hémodynamique, tel que déterminé par un échocardiogramme dans les 4 semaines suivant le début du protocole de traitement.
  • Les patients ne doivent pas prendre de corticostéroïdes, y compris la prednisone, la dexaméthasone ou tout autre corticostéroïde pendant 14 jours avant l'aphérèse et la perfusion de cellules CAR T. Les patients ne doivent pas non plus prendre de corticostéroïdes à des doses supérieures à 5 mg/jour de prednisone ou équivalent à tout moment après la perfusion de cellules CAR T.

  • Les patients qui ont été traités sur d'autres protocoles de lymphocytes T génétiquement modifiés au NIH uniquement sont potentiellement éligibles dans ces conditions :

    • Au moins 6 mois se sont écoulés depuis la dernière thérapie par lymphocytes T génétiquement modifiés que le patient a reçue et il n'y a aucune preuve de rétrovirus capables de se répliquer (des preuves doivent être fournies par le chercheur principal du protocole de thérapie génique du NIH) et persistant génétiquement modifié Les lymphocytes T ne sont pas détectables dans le sang du patient (la preuve doit être fournie par le chercheur principal du protocole de thérapie génique du NIH).

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Patients nécessitant un traitement urgent en raison d'effets de masse tumorale ou d'une compression de la moelle épinière.
• Les patients qui ont une anémie hémolytique active.
• Les patients atteints de deuxièmes tumeurs malignes en plus de leur tumeur maligne à cellules B ne sont pas éligibles si la deuxième tumeur maligne a nécessité un traitement (y compris un traitement d'entretien) au cours des 4 dernières années ou n'est pas en rémission complète. Il existe deux exceptions à ce critère : carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané non métastatique traité avec succès.
• Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux de la chimiothérapie préparative sur le fœtus ou le nourrisson.
• Infections systémiques actives non contrôlées (définies comme des infections provoquant de la fièvre et des infections nécessitant des antibiotiques intraveineux lorsque des antibiotiques intraveineux ont été administrés pendant moins de 72 heures), des troubles de la coagulation actifs ou d'autres maladies médicales majeures non contrôlées des systèmes cardiovasculaire, respiratoire, endocrinien, rénal, gastro-intestinal, génito-urinaire ou du système immunitaire, antécédents d'infarctus du myocarde, antécédents de tachycardie ventriculaire ou de fibrillation ventriculaire, arythmies cardiaques actives (la fibrillation auriculaire active n'est pas autorisée, la fibrillation auriculaire résolue ne nécessitant pas de traitement en cours est autorisée (les anticoagulants comptent comme traitement en cours)), obstructive active ou restrictive maladie pulmonaire, maladies auto-immunes actives telles que la polyarthrite rhumatoïde.
• Les patients ne seront pas vus pour les rendez-vous de dépistage ou inscrits au protocole s'ils ont été hospitalisés dans les 7 jours précédant le rendez-vous de dépistage ou la date d'inscription au protocole.
• Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
• La corticothérapie systémique aux stéroïdes, quelle que soit la dose, n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant la leucaphérèse requise ou le début du schéma de chimiothérapie de conditionnement. Les crèmes, pommades et collyres à base de corticostéroïdes sont autorisés.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
• Patients présentant une atteinte actuelle du système nerveux central (SNC) par une tumeur maligne (soit par imagerie, soit par atteinte du liquide céphalo-rachidien, soit prouvée par biopsie).