Células T que expresan un receptor de antígeno quimérico antiCD19 totalmente humano para el tratamiento de neoplasias malignas de células B

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Criterios de malignidad:

  • Los pacientes con las siguientes neoplasias malignas son potencialmente elegibles: cualquier linfoma de células B y leucemia linfocítica crónica (LLC). Los pacientes con neoplasias malignas indolentes que se han transformado en linfoma difuso de células B grandes son elegibles.
  • La expresión clara del grupo de diferenciación 19 (CD19) debe detectarse uniformemente en el 75 % o más de las células malignas de la médula ósea o de una masa de leucemia o linfoma mediante citometría de flujo o inmunohistoquímica. Estos ensayos deben realizarse en los Institutos Nacionales de Salud. Es preferible, pero no obligatorio, que la muestra utilizada para la determinación de CD19 provenga de una muestra obtenida después del tratamiento más reciente del paciente. Si se dispone de muestras no teñidas incrustadas en parafina de médula ósea involucradas con una neoplasia maligna o una masa de linfoma, se pueden enviar a los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para la tinción de CD19; de lo contrario, será necesario realizar nuevas biopsias para determinar la expresión de CD19.
  • Los pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) deben haber recibido al menos dos regímenes previos que contengan quimioterapia, al menos uno de los cuales debe haber contenido doxorrubicina y un anticuerpo monoclonal. Los pacientes con linfoma folicular deben haber recibido al menos 2 regímenes previos, incluido al menos 1 régimen con quimioterapia. Todos los demás pacientes con linfoma y leucemia deben haber recibido al menos 1 régimen previo que contenga quimioterapia. Todos los pacientes con LLC o linfoma de linfocitos pequeños deben haber recibido tratamiento previo con ibrutinib u otro inhibidor de la transducción de señales.

  • Los pacientes deben tener malignidad medible según lo definido por al menos uno de los criterios a continuación.

    • Se requieren masas de linfoma o leucemia que sean medibles (mínimo 1,5 cm en el diámetro mayor) por tomografía computarizada (TC) para todos los diagnósticos, excepto CLL. Todas las masas deben tener menos de 10 cm en el diámetro mayor.
    • Para que una masa de linfoma cuente como malignidad medible, debe tener una actividad metabólica anormalmente aumentada cuando se evalúa mediante tomografía por emisión de positrones (PET).
    • Para la LLC y el linfoma con afectación únicamente de la médula ósea, no se necesita una masa, pero si no hay una masa presente, la malignidad de la médula ósea debe ser detectable mediante citometría de flujo en el linfoma y la LLC.

• Otros criterios de inclusión:

  • Mayor o igual a 18 años y menor o igual a 73 años.
  • Capaz de comprender y firmar el Documento de Consentimiento Informado.
  • Estado funcional clínico del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
  • Saturación de oxígeno en el aire de la habitación de 92% o más
  • Los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante cuatro meses después de recibir el régimen preparatorio.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia preparatoria en el feto. Las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres, excepto las mujeres posmenopáusicas o que se han sometido a una histerectomía. Las posmenopáusicas se definen como mujeres mayores de 55 años que no han tenido un período menstrual en al menos 1 año.
  • Seronegativo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son VIH seropositivos pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, responden menos al tratamiento experimental y son más susceptibles a sus toxicidades).
  • Los pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis B o hepatitis C no son elegibles debido al riesgo de reactivación de la hepatitis después de un agotamiento prolongado de células B debido a las células T CAR anti-CD19.
  • Seronegativo para el antígeno de la hepatitis B, las pruebas de hepatitis B positivas pueden evaluarse más a fondo mediante pruebas de confirmación, y si las pruebas de confirmación son negativas, el paciente puede inscribirse. Los pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis B no son elegibles.
  • Seronegativo para el anticuerpo de la hepatitis C a menos que el antígeno sea negativo. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, los pacientes deben someterse a una prueba de detección de ácido ribonucleico (ARN) mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) y ser negativos para el ARN del virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis C no son elegibles.
  • Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1000/mm(3) sin el apoyo de filgrastim u otros factores de crecimiento.
  • Recuento de plaquetas mayor o igual a 45.000/mm(3) sin soporte transfusional
  • Hemoglobina superior a 8,0 g/dl.
  • Menos del 5% de células malignas en los leucocitos de sangre periférica
  • Alanina aminotransferasa sérica (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) menos o igual a 3 veces el límite superior del normal institucional a menos que se demuestre compromiso hepático por malignidad.
  • Creatinina sérica menor o igual a 1,4 mg/dL.
  • Bilirrubina total menor o igual a 2,0 mg/dl.
  • Deben haber transcurrido al menos 14 días desde cualquier terapia sistémica anterior a la aféresis y antes del inicio de la quimioterapia (incluidos los corticosteroides sistémicos en cualquier dosis). Debido a que este protocolo requiere la recolección de células sanguíneas autólogas mediante leucoféresis para preparar células CAR T, la terapia antineoplásica sistémica, incluida la terapia con corticosteroides sistémicos de cualquier dosis, no está permitida dentro de los 14 días anteriores a la leucoféresis requerida. NOTA: Debido a la larga vida media y al potencial de afectar a las células CAR T, deben transcurrir 60 días desde el momento de la administración de la proteína de muerte celular antiprogramada 1 (PD-1) o del ligando de muerte celular antiprogramada 1 (PD- L1) anticuerpos u otros agentes que a juicio del IP puedan estimular la actividad inmunológica y la infusión de células CAR T.
  • Fracción de eyección cardíaca normal (mayor o igual al 55% por ecocardiografía) y sin evidencia de derrame pericárdico hemodinámicamente significativo determinado por un ecocardiograma dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del protocolo de tratamiento.
  • Los pacientes no deben tomar corticosteroides, incluida la prednisona, la dexametasona o cualquier otro corticosteroide, durante los 14 días anteriores a la aféresis y la infusión de células T con CAR. Los pacientes tampoco deben tomar corticosteroides en dosis superiores a 5 mg/día de prednisona o equivalente en ningún momento después de la infusión de células CAR T.

  • Los pacientes que han sido tratados con otros protocolos de células T modificadas genéticamente en los NIH solo son potencialmente elegibles bajo estas condiciones:

    • Han transcurrido al menos 6 meses desde la última terapia de células T modificadas genéticamente que recibió el paciente y no hay evidencia de retrovirus competentes para la replicación (se debe proporcionar evidencia del protocolo de terapia génica de los NIH anterior) y persistente Las células T no son detectables en la sangre del paciente (las pruebas deben ser proporcionadas por el investigador principal del protocolo de terapia génica de NIH anterior).

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que requieren tratamiento urgente por efectos de masa tumoral o compresión medular.
• Pacientes que tienen anemia hemolítica activa.
• Los pacientes con segundas neoplasias malignas además de su neoplasia maligna de células B no son elegibles si la segunda neoplasia maligna ha requerido tratamiento (incluida la terapia de mantenimiento) en los últimos 4 años o no está en remisión completa. Hay dos excepciones a este criterio: carcinoma de piel de células escamosas o de células basales no metastásico tratado con éxito.
• Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia preparatoria en el feto o el bebé.
• Infecciones sistémicas activas no controladas (definidas como infecciones que causan fiebre e infecciones que requieren antibióticos intravenosos cuando los antibióticos intravenosos se han administrado durante menos de 72 horas), trastornos de coagulación activos u otras enfermedades médicas importantes no controladas de los sistemas cardiovascular, respiratorio, endocrino, renal, gastrointestinal, genitourinario sistema inmunitario, antecedentes de infarto de miocardio, antecedentes de taquicardia ventricular o fibrilación ventricular, arritmias cardíacas activas (no se permite la fibrilación auricular activa, se permite la fibrilación auricular resuelta que no requiere tratamiento actual (los anticoagulantes cuentan como tratamiento actual)), obstructiva o restrictiva activa enfermedad pulmonar, enfermedades autoinmunes activas como la artritis reumatoide.
• Los pacientes no serán vistos para las citas de evaluación ni inscritos en el protocolo si han sido hospitalizados dentro de los 7 días anteriores a la cita de evaluación o la fecha de inscripción en el protocolo.
• Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
• No se permite la terapia con esteroides corticosteroides sistémicos de ninguna dosis dentro de los 14 días anteriores a la leucoaféresis requerida o al inicio del régimen de quimioterapia de acondicionamiento. Se permiten cremas, ungüentos y gotas para los ojos con corticosteroides.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes con compromiso actual del sistema nervioso central (SNC) por malignidad (ya sea por imágenes o compromiso del líquido cefalorraquídeo o comprobado por biopsia).