Células T Expressando um Receptor de Antígeno Quimérico AntiCD19 Totalmente Humano para o Tratamento de Malignidades de Células B

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Critérios de malignidade:

  • Pacientes com as seguintes malignidades são potencialmente elegíveis: qualquer linfoma de células B e leucemia linfocítica crônica (LLC). Pacientes com malignidades indolentes que se transformaram em linfoma difuso de grandes células B são elegíveis.
  • A expressão clara de cluster de diferenciação 19 (CD19) deve ser detectada uniformemente em 75% ou mais das células malignas da medula óssea ou de uma massa de leucemia ou linfoma por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica. Esses ensaios devem ser realizados nos Institutos Nacionais de Saúde. É preferível, mas não obrigatório, que a amostra usada para a determinação de CD19 venha de uma amostra obtida após o tratamento mais recente do paciente. Se amostras não coradas embebidas em parafina de medula óssea envolvida com malignidade ou uma massa de linfoma estiverem disponíveis, elas podem ser enviadas para os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) para coloração de CD19; caso contrário, novas biópsias deverão ser realizadas para determinação da expressão de CD19.
  • Os pacientes com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) devem ter recebido pelo menos dois esquemas anteriores contendo quimioterapia, pelo menos um dos quais deve conter doxorrubicina e um anticorpo monoclonal. Pacientes com linfoma folicular devem ter recebido pelo menos 2 regimes anteriores, incluindo pelo menos 1 regime com quimioterapia. Todos os outros pacientes com linfoma e leucemia devem ter feito pelo menos 1 regime anterior contendo quimioterapia. Todos os pacientes com LLC ou linfoma linfocítico pequeno devem ter feito tratamento prévio com ibrutinibe ou outro inibidor da transdução de sinal.

  • Os pacientes devem ter malignidade mensurável, conforme definido por pelo menos um dos critérios abaixo.

    • Massas de linfoma ou leucemia mensuráveis ​​(mínimo de 1,5 cm no maior diâmetro) por tomografia computadorizada (TC) são necessárias para todos os diagnósticos, exceto LLC. Todas as massas devem ter menos de 10 cm no maior diâmetro.
    • Para que uma massa de linfoma seja considerada uma malignidade mensurável, ela deve ter atividade metabólica anormalmente aumentada quando avaliada por tomografia por emissão de pósitrons (PET).
    • Para LLC e linfoma com envolvimento apenas da medula óssea, nenhuma massa é necessária, mas se uma massa não estiver presente, a malignidade da medula óssea deve ser detectada por citometria de fluxo no linfoma e na LLC.

• Outros critérios de inclusão:

  • Maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 73 anos.
  • Capaz de compreender e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
  • Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Saturação de oxigênio no ar ambiente de 92% ou mais
  • Pacientes de ambos os sexos devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade desde o momento da inclusão neste estudo e por quatro meses após receberem o regime preparatório.
  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia preparatória sobre o feto. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres, exceto as mulheres pós-menopáusicas ou que fizeram histerectomia. A pós-menopausa será definida como mulheres com mais de 55 anos que não tiveram um período menstrual em pelo menos 1 ano.
  • Soronegativo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV). (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter diminuição da competência imunológica e, portanto, respondem menos ao tratamento experimental e são mais suscetíveis a suas toxicidades.)
  • Pacientes com histórico conhecido de hepatite B ou hepatite C não são elegíveis devido ao risco de reativação da hepatite após depleção prolongada de células B devido a células T CAR anti-CD19.
  • Soronegativo para o antígeno da hepatite B, testes positivos para hepatite B podem ser avaliados posteriormente por testes confirmatórios e, se os testes confirmatórios forem negativos, o paciente pode ser inscrito. Pacientes com histórico conhecido de hepatite B não são elegíveis.
  • Soronegativo para anticorpos da hepatite C, a menos que o antígeno seja negativo. Se o teste de anticorpos contra hepatite C for positivo, os pacientes devem ser testados quanto à presença de ácido ribonucleico (RNA) por meio da reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) e serem negativos para o RNA do vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com histórico conhecido de hepatite C não são elegíveis.
  • Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1000/mm(3) sem o auxílio de filgrastim ou outros fatores de crescimento.
  • Contagem de plaquetas maior ou igual a 45.000/mm(3) sem suporte transfusional
  • Hemoglobina superior a 8,0 g/dl.
  • Menos de 5% de células malignas nos leucócitos do sangue periférico
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) séricas menores ou iguais a 3 vezes o limite superior do normal institucional, a menos que seja demonstrado envolvimento hepático por malignidade.
  • Creatinina sérica menor ou igual a 1,4 mg/dL.
  • Bilirrubina total menor ou igual a 2,0 mg/dl.
  • Pelo menos 14 dias devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica prévia antes da aférese e antes do início da quimioterapia (incluindo corticosteroides sistêmicos em qualquer dose). Como este protocolo requer a coleta de células sanguíneas autólogas por leucaférese para preparar células CAR T, a terapia antimaligna sistêmica, incluindo a terapia com corticosteroides sistêmicos de qualquer dose, não é permitida dentro de 14 dias antes da leucaférese necessária. NOTA: Devido à longa meia-vida e potencial para afetar as células CAR T, 60 dias devem decorrer a partir do momento da administração da proteína anti-morte celular programada 1 (PD-1) ou anti-ligante de morte programada 1 (PD- L1) anticorpos ou outros agentes que, na opinião do PI, podem estimular a atividade imune e a infusão de células CAR T.
  • Fração de ejeção cardíaca normal (maior ou igual a 55% por ecocardiografia) e nenhuma evidência de derrame pericárdico hemodinamicamente significativo conforme determinado por ecocardiograma dentro de 4 semanas após o início do protocolo de tratamento.
  • Os pacientes não devem tomar corticosteróides, incluindo prednisona, dexametasona ou qualquer outro corticosteróide por 14 dias antes da aférese e infusão de células CAR T. Os pacientes também não devem tomar corticosteroides em doses superiores a 5 mg/dia de prednisona ou equivalente em nenhum momento após a infusão de células CAR T.

  • Os pacientes que foram tratados com outros protocolos de células T geneticamente modificadas apenas no NIH são potencialmente elegíveis nas seguintes condições:

    • Pelo menos 6 meses se passaram desde a última terapia de células T geneticamente modificada que o paciente recebeu e não há evidência de retrovírus competentes para replicação (evidência deve ser fornecida a partir do protocolo de terapia genética anterior do NIH, investigador principal) e persistência de vírus geneticamente modificados As células T não são detectáveis ​​no sangue do paciente (a evidência deve ser fornecida pelo investigador principal do protocolo de terapia genética do NIH).

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que necessitam de terapia urgente devido a efeitos de massa tumoral ou compressão da medula espinhal.
• Pacientes com anemia hemolítica ativa.
• Pacientes com segunda malignidade além da malignidade de células B não são elegíveis se a segunda malignidade tiver exigido tratamento (incluindo terapia de manutenção) nos últimos 4 anos ou não estiver em remissão completa. Há duas exceções a este critério: carcinoma basocelular não metastático tratado com sucesso ou carcinoma de células escamosas da pele.
• Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia preparatória sobre o feto ou bebê.
• Infecções sistêmicas ativas não controladas (definidas como infecções que causam febre e infecções que requerem antibióticos intravenosos quando antibióticos intravenosos foram administrados por menos de 72 horas), distúrbios de coagulação ativos ou outras doenças médicas importantes não controladas dos sistemas cardiovascular, respiratório, endócrino, renal, gastrointestinal, geniturinário ou sistema imunológico, história de infarto do miocárdio, história de taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular, arritmias cardíacas ativas (fibrilação atrial ativa não é permitida, fibrilação atrial resolvida que não requer tratamento atual é permitida (anticoagulantes contam como tratamento atual)), obstrução ativa ou restritiva doença pulmonar, doenças autoimunes ativas, como artrite reumatóide.
• Os pacientes não serão vistos para consultas de triagem ou inscritos no protocolo se tiverem sido hospitalizados nos 7 dias anteriores à consulta de triagem ou à data de inscrição no protocolo.
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
• A terapia corticosteróide sistêmica de qualquer dose não é permitida dentro de 14 dias antes da leucaférese necessária ou do início do regime de quimioterapia condicionante. Cremes, pomadas e colírios com corticosteroides são permitidos.
• História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
• Pacientes com envolvimento atual do sistema nervoso central (SNC) por malignidade (seja por imagem ou envolvimento do líquido cefalorraquidiano ou comprovado por biópsia).