T-celler som uttrykker en fullhuman antiCD19 kimær antigenreseptor for behandling av B-celle maligniteter

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Malignitetskriterier:

  • Pasienter med følgende maligniteter er potensielt kvalifiserte: alle B-celle lymfomer og kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Pasienter med indolente maligniteter som har transformert til diffust stort B-celle lymfom er kvalifisert.
  • Klar klynge av differensiering 19 (CD19)-ekspresjon må påvises jevnt på 75 % eller mer av ondartede celler fra enten benmarg eller en leukemi- eller lymfommasse ved flowcytometri eller immunhistokjemi. Disse analysene må utføres ved National Institutes of Health. Det er å foretrekke, men ikke påkrevd, at prøven som brukes til CD19-bestemmelse kommer fra en prøve som ble tatt etter pasientens siste behandling. Hvis parafininnstøpte ufargede prøver av benmarg involvert med malignitet eller lymfommasse er tilgjengelige, kan disse sendes til National Institutes of Health (NIH) for CD19-farging; ellers må nye biopsier utføres for bestemmelse av CD19-ekspresjon.
  • Pasienter med diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) må ha mottatt minst to tidligere regimer som inneholder kjemoterapi, hvorav minst ett må ha inneholdt doksorubicin og et monoklonalt antistoff. Follikulært lymfompasienter må ha mottatt minst 2 tidligere kurer inkludert minst 1 kur med kjemoterapi. Alle andre lymfom- og leukemipasienter må ha hatt minst 1 tidligere kur som inneholder kjemoterapi. Alle pasienter med KLL eller små lymfatiske lymfomer må ha hatt tidligere behandling med ibrutinib eller en annen signaltransduksjonshemmer.

  • Pasienter må ha målbar malignitet som definert av minst ett av kriteriene nedenfor.

    • Lymfom- eller leukemimasser som er målbare (minimum 1,5 cm i største diameter) ved computertomografi (CT) er nødvendig for alle diagnoser unntatt KLL. Alle masser skal være mindre enn 10 cm i største diameter.
    • For at en lymfommasse skal telle som målbar malignitet, må den ha unormalt økt metabolsk aktivitet når den vurderes ved positronemisjonstomografi (PET)-skanning.
    • For KLL og lymfom med kun benmargspåvirkning er ingen masse nødvendig, men hvis en masse ikke er tilstede, må benmargsmalignitet kunne påvises ved flowcytometri ved lymfom og KLL.

• Andre inkluderingskriterier:

  • Over eller lik 18 år og under eller lik 73 år.
  • Kunne forstå og signere dokumentet for informert samtykke.
  • Klinisk ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
  • Romlufts oksygenmetning på 92 % eller mer
  • Pasienter av begge kjønn må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for påmelding til denne studien og i fire måneder etter å ha mottatt det forberedende regimet.
  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest på grunn av de potensielt farlige effektene av den forberedende kjemoterapien på fosteret. Kvinner i fertil alder er definert som alle kvinner unntatt kvinner som er postmenopausale eller som har hatt en hysterektomi. Postmenopausal vil bli definert som kvinner over 55 år som ikke har hatt menstruasjon på minst 1 år.
  • Seronegativ for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som er HIV-seropositive kan ha nedsatt immunkompetanse og er derfor mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.)
  • Pasienter med en kjent historie med hepatitt B eller hepatitt C er ikke kvalifisert på grunn av risikoen for reaktivering av hepatitt etter langvarig utarming av B-celler på grunn av anti-CD19 CAR T-celler.
  • Seronegative for hepatitt B-antigen, positive hepatitt B-tester kan vurderes ytterligere ved bekreftende tester, og hvis bekreftende tester er negative, kan pasienten innskrives. Pasienter med en kjent historie med hepatitt B er ikke kvalifisert.
  • Seronegativ for hepatitt C-antistoff med mindre antigen er negativ. Hvis hepatitt C-antistofftesten er positiv, må pasientene testes for tilstedeværelse av ribonukleinsyre (RNA) ved revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (RT-PCR) og være hepatitt C-virus (HCV) RNA-negative. Pasienter med en kjent historie med hepatitt C er ikke kvalifisert.
  • Absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1000/mm(3) uten støtte fra filgrastim eller andre vekstfaktorer.
  • Blodplateantall større enn eller lik 45 000/mm(3) uten transfusjonsstøtte
  • Hemoglobin større enn 8,0 g/dl.
  • Mindre enn 5 % ondartede celler i perifere blodleukocytter
  • Serumalaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (AST) mindre eller lik 3 ganger øvre grense for den institusjonelle normalen med mindre leverinvolvering av malignitet er påvist.
  • Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,4 mg/dL.
  • Totalt bilirubin mindre enn eller lik 2,0 mg/dl.
  • Minst 14 dager må ha gått siden tidligere systemisk behandling før aferese og før oppstart av kjemoterapi (inkludert systemiske kortikosteroider i alle doser). Fordi denne protokollen krever innsamling av autologe blodceller ved leukaferese for å klargjøre CAR T-celler, er systemisk anti-malignitetsbehandling inkludert systemisk kortikosteroidbehandling uansett dose ikke tillatt innen 14 dager før den nødvendige leukaferesen. MERK: På grunn av den lange halveringstiden og potensialet til å påvirke CAR T-celler, må det gå 60 dager fra tidspunktet for administrering av anti-programmert celledødsprotein 1 (PD-1) eller anti-programmert dødsligand 1 (PD- L1) antistoffer eller andre midler som etter PI kan stimulere immunaktivitet og infusjon av CAR T-celler.
  • Normal hjerteejeksjonsfraksjon (større enn eller lik 55 % ved ekkokardiografi) og ingen tegn på hemodynamisk signifikant perikardiell effusjon, bestemt ved et ekkokardiogram innen 4 uker etter start av behandlingsprotokollen.
  • Pasienter må ikke ta kortikosteroider inkludert prednison, deksametason eller andre kortikosteroider i 14 dager før aferese og CAR T-celleinfusjon. Pasienter må heller ikke ta kortikosteroider i doser høyere enn 5 mg/dag prednison eller tilsvarende på noe tidspunkt etter CAR T-celleinfusjonen.

  • Pasienter som har blitt behandlet med andre protokoller for genetisk modifiserte T-celler kun ved NIH er potensielt kvalifisert under disse forholdene:

    • Minst 6 måneder har gått siden den siste genetisk modifiserte T-celleterapien som pasienten mottok, og det er ingen bevis for replikasjonskompetente retrovirus (bevis må fremlegges fra tidligere NIH genterapiprotokoll hovedetterforsker) og vedvarende genetisk modifisert T-celler kan ikke påvises i pasientens blod (bevis må gis av tidligere NIH-genterapiprotokoll Hovedetterforsker).

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter som trenger akutt behandling på grunn av tumormasseeffekter eller ryggmargskompresjon.
• Pasienter som har aktiv hemolytisk anemi.
• Pasienter med andre maligniteter i tillegg til deres B-celle malignitet er ikke kvalifisert hvis den andre maligniteten har krevd behandling (inkludert vedlikeholdsbehandling) i løpet av de siste 4 årene eller ikke er i fullstendig remisjon. Det er to unntak fra dette kriteriet: vellykket behandlet ikke-metastatisk basalcelle- eller plateepitelhudkarsinom.
• Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer på grunn av potensielt farlige effekter av den forberedende kjemoterapien på fosteret eller spedbarnet.
• Aktive ukontrollerte systemiske infeksjoner (definert som infeksjoner som forårsaker feber og infeksjoner som krever intravenøse antibiotika når intravenøse antibiotika har blitt administrert i mindre enn 72 timer), aktive koagulasjonsforstyrrelser eller andre alvorlige ukontrollerte medisinske sykdommer i kardiovaskulær, luftveier, endokrine, nyre, gastrointestinale, genitourinale sykdommer eller immunsystem, historie med hjerteinfarkt, historie med ventrikkeltakykardi eller ventrikkelflimmer, aktive hjertearytmier (aktivt atrieflimmer er ikke tillatt, løst atrieflimmer som ikke krever nåværende behandling er tillatt (antikoagulanter teller som gjeldende behandling) ), aktiv obstruktiv eller restriktiv lungesykdom, aktive autoimmune sykdommer som revmatoid artritt.
• Pasienter vil ikke bli sett for screeningavtaler eller registrert på protokollen hvis de har vært innlagt på sykehus innen 7 dager før screeningavtalen eller datoen for protokollregistrering.
• Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt).
• Systemisk kortikosteroid steroidbehandling av noen dose er ikke tillatt innen 14 dager før nødvendig leukaferese, eller initiering av kondisjonerende kjemoterapiregime. Kortikosteroidkremer, salver og øyedråper er tillatt.
• Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
• Pasienter med nåværende involvering av sentralnervesystemet (CNS) ved malignitet (enten ved bildediagnostikk eller cerebrospinalvæskepåvirkning eller biopsi-påvist).