NBTXR3 结晶纳米粒子与体部立体定向放疗治疗肝癌

继发性癌症, 肝转移

纳入标准：

• 年龄 ≥ 18
• 获得、签署并注明日期的书面知情同意书
• ECOG 体能状态 0 或 1
• 预期寿命 > 6 个月
• 来自其他原发性癌症的肝转移 1) 有转移的组织学证实，或 2) 原发性癌症病史，有组织学可用且肝脏中的病变与转移一致，或 3) 原发性癌症的组织学证实和肝脏中生长增强的病变一致有转移
• 无法切除的肿瘤，根据专门从事肝切除术的经验丰富的外科医生的意见，或者患者必须在医学上不能手术
• 通过支持治疗或伴随激素疗法控制的肝外转移患者符合条件。
• 允许先前的肝切除术或局部治疗（射频消融治疗、化疗栓塞、微波治疗……）
• 患者必须已从之前的治疗效果中恢复（残留 AE 0 级或 1 级）
• 根据研究者评估或根据 RECIST 1.1 的放射学疾病进展
• 根据 RECIST 1.1 至少在一个维度上可以准确测量的至少一个肿瘤病灶
• 通过注射 CT 扫描评估肝动脉的正常通透性（动脉期）
• 病灶总靶体积 < 500cc 且 < 肝脏总体积的 50%
• 700 cc 的肝脏体积，无肿瘤受累且放射治疗剂量 < 15 Gy
• 以下实验室参数：
• 血小板计数 ≥ 50 x 10^9/L
• 血红蛋白 ≥ 8.5 克/分升
• 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 10^9/L，
• 凝血酶原率（PR）>50%
• 国际标准化比值（INR）<1.5或可用维生素K纠正。接受抗凝或抗凝集治疗的患者在治疗期间必须暂时停药。
• 总胆红素 <30 μmol/l
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 5 x 正常上限
• 白蛋白 >2.5 克/分升
• HBV DNA 和 HCV RNA 极低或检测不到
• 血清肌酐≤正常值上限的1.5倍
• 肾小球滤过率 > 44mL/min/1.73m2
• 所有有生育能力的女性患者在 NBTXR3 给药前 7 天内的血清/尿液妊娠试验必须呈阴性。 否则，患者必须绝经后、手术绝育或使用“有效避孕”。 “有效避孕”的定义将基于研究者的判断。

排除标准：

• 患有慢性活动性乙型或丙型病毒性肝炎的患者必须在放疗开始前接受过抗病毒治疗且病毒血症阴性或极低
• 胆道扩张术、胆道吻合术、胆管引流术
• 使用对症治疗或耐受性良好的激素疗法的无法控制的肝外转移性疾病 (AE 0/1)
• 既往癌症治愈时间不到 2 年
• 既往抗癌治疗（化疗或/和生物制剂），洗脱时间 < 4 周
• 之前在与当前肿瘤相同的肝叶中动脉内注射载有 Y90 的微球体进行治疗。
• 既往动脉内化疗
• 之前对右上腹部进行过放射治疗，排除了对肝脏的再照射。 也就是说，任何以前的放射治疗，其中在常规分割中对肝脏进行了 15 Gy 的平均剂量，或者以前对关键正常结构的剂量会使再照射不安全
• 无法遵循剂量学限制（平均肝脏总剂量 > 15Gy）
• 存在动静脉瘤内分流
• 与肝功能衰竭相关的脑病
• 临床腹膜炎
• 除了原位宫颈癌、经治疗的基底细胞癌或浅表性膀胱肿瘤（Ta、Tis 和 T1）外，存在另一种可扩展的肿瘤疾病
• 存在肝肺综合征
• 自身免疫性溶血性贫血
• 自身免疫性疾病，自身免疫性甲状腺炎除外
• 不受控制的高血压或充血性心力衰竭
• 活动性冠状动脉疾病（允许在进入研究前 6 个月以上的心肌梗塞）
• 过去 2 个月内有胃肠道出血史
• 已知综合征 与艾滋病相关的疾病或严重的非控制性急性或慢性疾病
• 活动性、临床上严重的细菌或真菌感染（> 2 级 NCI-CTCAE，版本 5.0）
• 在患者注册前 4 周内完成初步检查
• 一般健康状况不允许治疗可行性的患者
• 患者不能和/或不愿意遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序
• 在签署知情同意书时参与另一项临床研究的患者。

原发性癌症：肝细胞癌 - HCC

纳入标准：

• 年龄 ≥ 18
• 获得、签署并注明日期的书面知情同意书
• ECOG 体能状态 0 或 1
• 预期寿命 > 3 个月
• 美国肝病研究协会 (AASLD) 指南或欧洲肝病研究协会 (EASL) 指南对肝细胞癌进行组织学或细胞学诊断或影像学诊断。
• 肝细胞癌患者：
• 无主要分支或肝内主干门静脉癌栓形成（分别为 Vp3 或 Vp4），在手术或局部区域治疗后 HCC 进展或复发
• 有主要分支（右和/或左）或肝内主干门静脉肿瘤血栓形成（分别为 Vp3 或 Vp4），并且没有右心房受累。
• 复发性肝内胆管癌仅在 I 期部分符合条件
• 肝硬化 Child Pugh A - B7
• 允许先前的肝切除术或局部治疗（射频消融治疗、化疗栓塞、微波治疗……）
• 既往接受过索拉非尼或其他靶向或全身治疗的患者如果洗脱 > 4 周，则符合条件
• 患者必须已从之前的治疗效果中恢复（残留 AE 0 级或 1 级）
• 根据研究者评估或根据 RECIST 1.1 的放射学疾病进展
• 根据 RECIST 1.1 至少在一个维度上可以准确测量的至少一个肿瘤病灶
• 通过注射 CT 扫描评估肝动脉的正常通透性（动脉期）
• 病灶总靶体积 < 500cc 且 < 肝脏总体积的 50%
• 700 cc 的肝脏体积，无肿瘤受累且放射治疗剂量 < 15 Gy
• 以下实验室参数：
• 血小板计数 ≥ 50 x 10^9/L
• 血红蛋白 ≥ 8.5 克/分升
• 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 10^9/L，
• 凝血酶原率（PR）>50%
• 国际标准化比值 (INR) < 1.5 或可用维生素 K 校正
• 接受抗凝或抗凝剂治疗的患者在治疗期间必须暂时停止。
• 总胆红素 <30 μmol/l
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 5 x 正常上限
• 白蛋白 >2.5 克/分升
• HBV DNA 和 HCV RNA 极低或检测不到
• 血清肌酐≤正常值上限的1.5倍
• 肾小球滤过率 > 44mL/min/1.73m2
• 所有有生育能力的女性患者在 NBTXR3 给药前 7 天内的血清/尿液妊娠试验必须呈阴性。 否则，患者必须绝经后、手术绝育或使用“有效避孕”。 “有效避孕”的定义将基于研究者的判断。

排除标准：

• 适合通过手术或局部治疗（射频消融、微波治疗等）进行根治性治疗的患者
• 患有慢性活动性乙型或丙型病毒性肝炎的患者，这些患者必须在放射治疗开始前接受过抗病毒治疗，病毒血症阴性或病毒血症非常低
• 胆道扩张术、胆道吻合术、胆管引流术
• 肝外门静脉肿瘤血栓形成
• 肝外转移
• 既往癌症治愈时间不到 2 年
• 既往抗癌治疗（化疗或/和生物制剂），洗脱时间 < 4 周
• 之前在与当前肿瘤相同的肝叶中动脉内注射载有 Y90 的微球体进行治疗。
• 既往动脉内化疗
• 与任何其他抗癌疗法同时进行的治疗，包括化学疗法、免疫疗法、靶向疗法、基因疗法，或计划在研究期间接受这些疗法的患者。 允许激素疗法
• 之前对右上腹部进行过放射治疗，排除了对肝脏的再照射。 也就是说，任何以前的放射治疗，其中在常规分割中对肝脏进行了 15 Gy 的平均剂量，或者以前对关键正常结构的剂量会使再照射不安全
• 无法遵循剂量学限制（平均肝脏总剂量 > 15Gy）
• 存在动静脉瘤内分流
• 与肝功能衰竭相关的脑病
• 临床腹膜炎
• 除了原位宫颈癌、经治疗的基底细胞癌或浅表性膀胱肿瘤（Ta、Tis 和 T1）外，存在另一种可扩展的肿瘤疾病
• 存在肝肺综合征
• 自身免疫性溶血性贫血
• 自身免疫性疾病，自身免疫性甲状腺炎除外
• 不受控制的高血压或充血性心力衰竭
• 活动性冠状动脉疾病（允许在进入研究前 6 个月以上的心肌梗塞）
• 过去 2 个月内有胃肠道出血史
• 已知综合征 与艾滋病相关的疾病或严重的非控制性急性或慢性疾病
• 活动性、临床上严重的细菌或真菌感染（> 2 级 NCI-CTCAE，版本 5.0）
• 在患者注册前 4 周内完成初步检查
• 一般健康状况不允许治疗可行性的患者
• 患者不能和/或不愿意遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序
• 在签署知情同意书时参与另一项临床研究的患者。 I 期和 II 期部分针对相同的肝癌人群（相同的纳入和