Nanoparticules cristallines NBTXR3 et radiothérapie corporelle stéréotaxique dans le traitement des cancers du foie

Cancer secondaire, métastases hépatiques

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18
• Consentement éclairé écrit obtenu, signé et daté
• Statut de performance ECOG 0 ou 1
• Espérance de vie > 6 mois
• Métastases hépatiques d'autres cancers primitifs 1) avec confirmation histologique des métastases, ou 2) Antécédents de cancer primitif avec histologie disponible et lésions hépatiques compatibles avec des métastases, ou 3) confirmation histologique d'un cancer primitif et lésion croissante croissante dans le foie compatible avec une métastase
• Tumeur(s) non résécable(s), selon l'avis d'un chirurgien expérimenté spécialisé dans la résection hépatique, ou le patient doit être médicalement inopérable
• Les patients présentant des métastases extra-hépatiques contrôlées par des soins de support ou une hormonothérapie concomitante sont éligibles.
• Une résection hépatique antérieure ou un traitement local (thérapie ablative par radiofréquence, chimioembolisation, traitement par micro-ondes…) est autorisé
• Les patients doivent avoir récupéré des effets du traitement précédent (EI résiduel de grade 0 ou 1)
• Progression radiologique de la maladie selon l'évaluation de l'investigateur ou selon RECIST 1.1
• Au moins une lésion tumorale qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension selon RECIST 1.1
• Perméabilité normale de l'artère hépatique évaluée par scanner injecté (phase artérielle)
• Volume cible total des lésions < 500 cc et < 50 % du volume total du foie
• 700 cc de volume hépatique sans atteinte tumorale et une dose de radiothérapie < 15 Gy
• Les paramètres de laboratoire suivants :
• Numération plaquettaire ≥ 50 x 10^9/L
• Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L,
• Taux de Prothrombine (PR)> 50%
• Rapport International Normalisé (INR) < 1,5 ou corrigible avec de la vitamine K. Les patients recevant un traitement anticoagulant ou antiagrégant doivent arrêter temporairement le traitement.
• Bilirubine totale <30 μmol/l
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 x limite supérieure de la normale
• Albumine > 2,5 g/dL
• ADN du VHB et ARN du VHC très faibles ou indétectables
• Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la valeur normale
• Taux de filtration glomérulaire > 44 ml/min/1,73 m2
• Toutes les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique/urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'administration de NBTXR3. Sinon, les patientes doivent être post-ménopausées, chirurgicalement stériles ou utiliser une « contraception efficace ». La définition de « contraception efficace » sera basée sur le jugement de l'investigateur.

Critère d'exclusion:

• Les patients atteints d'hépatite virale B ou C active chronique en cours doivent avoir reçu un traitement antiviral à virémie négative ou très faible avant le début de la radiothérapie
• Dilatation des voies biliaires, anastomose biliodigestive, drainage des voies biliaires
• Maladie métastatique extra-hépatique non contrôlée avec un traitement symptomatique ou une hormonothérapie bien tolérée (EI 0/1)
• Antécédent de cancer guéri depuis moins de 2 ans
• Traitement anticancéreux antérieur (chimiothérapie ou/et produits biologiques) avec un wash out < 4 semaines
• Traitement antérieur par injection intra-artérielle de microsphères chargées en Y90 dans le même lobe hépatique que la tumeur actuelle.
• Chimiothérapie intra-artérielle antérieure
• Radiothérapie préalable de la partie supérieure droite de l'abdomen, excluant une nouvelle irradiation du foie. C'est-à-dire toute radiothérapie antérieure au cours de laquelle une dose moyenne au foie de 15 Gy en fractionnement conventionnel a été administrée, ou des doses antérieures à des structures normales critiques qui rendraient la réirradiation dangereuse
• Impossibilité de suivre les contraintes dosimétriques (dose hépatique totale moyenne > 15Gy)
• Présence de shunt intra-tumoral artério-veineux
• Encéphalopathie liée à une insuffisance hépatique
• Ascite clinique
• Présence d'une autre maladie tumorale évolutive à l'exception du carcinome cervical in situ, du carcinome basocellulaire traité ou des tumeurs superficielles de la vessie (Ta, Tis et T1)
• Présence d'un syndrome hépato-pulmonaire
• Anémie hémolytique auto-immune
• Trouble auto-immun, sauf thyroïdite auto-immune
• Hypertension non contrôlée ou insuffisance cardiaque congestive
• Maladie coronarienne active (infarctus du myocarde plus de 6 mois avant l'entrée à l'étude est autorisé)
• Saignement gastro-intestinal antérieur au cours des 2 derniers mois
• Syndrome connu Maladie liée au SIDA ou maladie aiguë ou chronique grave non maîtrisée
• Infections bactériennes ou fongiques actives et cliniquement graves (> grade 2 NCI-CTCAE, version 5.0)
• Compléter le travail initial plus tôt que 4 semaines avant l'inscription du patient
• Patient dont l'état de santé général ne permet pas la faisabilité du traitement
• Patients incapables et/ou refusant de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude
• Patients participant à une autre investigation clinique au moment de la signature du consentement éclairé.

Cancer primitif : Carcinome Hépato Cellulaire - HCC

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18
• Consentement éclairé écrit obtenu, signé et daté
• Statut de performance ECOG 0 ou 1
• Espérance de vie > 3 mois
• Diagnostic histologique ou cytologique du cancer hépatocellulaire ou diagnostic par imagerie selon les directives de l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie (AASLD) ou les directives de l'Association européenne pour l'étude du foie (EASL).
• Patients atteints de CHC :
• Sans thrombose tumorale de la veine porte de la branche principale ou du tronc intrahépatique (respectivement Vp3 ou Vp4), avec progression ou récidive du CHC après traitement chirurgical ou loco-régional
• Avec thrombose tumorale de la branche principale (droite et/ou gauche) ou de la veine porte du tronc intrahépatique (Vp3 ou Vp4, respectivement), ET sans atteinte de l'oreillette droite.
• Le cholangiocarcinome intrahépatique récurrent n'est éligible que dans la partie de phase I
• Cirrhose du foie Enfant Pugh A - B7
• Une résection hépatique antérieure ou un traitement local (thérapie ablative par radiofréquence, chimioembolisation, traitement par micro-ondes…) est autorisé
• Les patients ayant déjà reçu un traitement par sorafenib ou un autre traitement ciblé ou systémique sont éligibles si sevrage > 4 semaines
• Les patients doivent avoir récupéré des effets du traitement précédent (EI résiduel de grade 0 ou 1)
• Progression radiologique de la maladie selon l'évaluation de l'investigateur ou selon RECIST 1.1
• Au moins une lésion tumorale qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension selon RECIST 1.1
• Perméabilité normale de l'artère hépatique évaluée par scanner injecté (phase artérielle)
• Volume cible total des lésions < 500 cc et < 50 % du volume total du foie
• 700 cc de volume hépatique sans atteinte tumorale et une dose de radiothérapie < 15 Gy
• Les paramètres de laboratoire suivants :
• Numération plaquettaire ≥ 50 x 10^9/L
• Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L,
• Taux de Prothrombine (PR)> 50%
• Rapport International Normalisé (INR) < 1,5 ou corrigeable avec de la vitamine K
• Les patients recevant un traitement anti-coagulant ou anti-agrégant doivent arrêter temporairement pendant le traitement.
• Bilirubine totale <30 μmol/l
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 x limite supérieure de la normale
• Albumine > 2,5 g/dL
• ADN du VHB et ARN du VHC très faibles ou indétectables
• Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la valeur normale
• Taux de filtration glomérulaire > 44 ml/min/1,73 m2
• Toutes les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique/urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'administration de NBTXR3. Sinon, les patientes doivent être post-ménopausées, chirurgicalement stériles ou utiliser une « contraception efficace ». La définition de « contraception efficace » sera basée sur le jugement de l'investigateur.

Critère d'exclusion:

• Patient apte à un traitement curatif par chirurgie ou traitement local (ablation par radiofréquence, traitement par micro-ondes, etc.)
• Patients atteints d'hépatite virale B ou C active chronique en cours, ces patients doivent avoir reçu un traitement antiviral avec négativation de la virémie ou virémie très faible avant le début de la radiothérapie
• Dilatation des voies biliaires, anastomose biliodigestive, drainage des voies biliaires
• Thrombose tumorale de la veine porte extrahépatique
• Métastase extra-hépatique
• Antécédent de cancer guéri depuis moins de 2 ans
• Traitement anticancéreux antérieur (chimiothérapie ou/et produits biologiques) avec un wash out < 4 semaines
• Traitement antérieur par injection intra-artérielle de microsphères chargées en Y90 dans le même lobe hépatique que la tumeur actuelle.
• Chimiothérapie intra-artérielle antérieure
• Traitement concomitant avec toute autre thérapie anticancéreuse, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie, la thérapie ciblée, la thérapie génique ou les patients prévoyant de recevoir ces traitements pendant l'étude. L'hormonothérapie est autorisée
• Radiothérapie préalable de la partie supérieure droite de l'abdomen, excluant une nouvelle irradiation du foie. C'est-à-dire toute radiothérapie antérieure au cours de laquelle une dose moyenne au foie de 15 Gy en fractionnement conventionnel a été administrée, ou des doses antérieures à des structures normales critiques qui rendraient la réirradiation dangereuse
• Impossibilité de suivre les contraintes dosimétriques (dose hépatique totale moyenne > 15Gy)
• Présence de shunt intra-tumoral artério-veineux
• Encéphalopathie liée à une insuffisance hépatique
• Ascite clinique
• Présence d'une autre maladie tumorale évolutive à l'exception du carcinome cervical in situ, du carcinome basocellulaire traité ou des tumeurs superficielles de la vessie (Ta, Tis et T1)
• Présence d'un syndrome hépato-pulmonaire
• Anémie hémolytique auto-immune
• Trouble auto-immun, sauf thyroïdite auto-immune
• Hypertension non contrôlée ou insuffisance cardiaque congestive
• Maladie coronarienne active (infarctus du myocarde plus de 6 mois avant l'entrée à l'étude est autorisé)
• Saignement gastro-intestinal antérieur au cours des 2 derniers mois
• Syndrome connu Maladie liée au SIDA ou maladie aiguë ou chronique grave non maîtrisée
• Infections bactériennes ou fongiques actives et cliniquement graves (> grade 2 NCI-CTCAE, version 5.0)
• Compléter le travail initial plus tôt que 4 semaines avant l'inscription du patient
• Patient dont l'état de santé général ne permet pas la faisabilité du traitement
• Patients incapables et/ou refusant de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude
• Patients participant à une autre investigation clinique au moment de la signature du consentement éclairé. Les phases I et II ciblent les mêmes populations de cancer du foie (même inclusion et