Nanopartículas cristalinas NBTXR3 e terapia de radiação corporal estereotáxica no tratamento de cânceres de fígado

Câncer secundário, metástases hepáticas

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18
• Consentimento informado por escrito obtido, assinado e datado
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1
• Expectativa de vida > 6 meses
• Metástases hepáticas de outros cânceres primários 1) com confirmação histológica de metástases, ou 2) História de câncer primário com histologia disponível e lesões no fígado consistentes com metástases, ou 3) confirmação histológica de câncer primário e uma lesão crescente crescente no fígado consistente com uma metástase
• Tumor(es) irressecável(is), com base na opinião de um cirurgião experiente especializado em ressecção hepática, ou o paciente deve ser medicamente inoperável
• Pacientes com metástases extra-hepáticas controladas por cuidados de suporte ou hormonioterapia concomitante são elegíveis.
• Ressecção hepática prévia ou tratamento local (terapia ablativa por radiofrequência, quimioembolização, tratamento por micro-ondas…)
• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da terapia anterior (EA residual grau 0 ou 1)
• Progressão radiológica da doença de acordo com a avaliação do investigador ou de acordo com RECIST 1.1
• Pelo menos uma lesão tumoral que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão de acordo com RECIST 1.1
• Permeabilidade normal da artéria hepática avaliada por tomografia computadorizada injetada (fase arterial)
• Volume alvo total de lesões < 500cc e < 50% do volume hepático total
• 700 cc de volume hepático sem envolvimento tumoral e dose de radioterapia < 15 Gy
• Os seguintes parâmetros laboratoriais:
• Contagem de plaquetas ≥ 50 x 10^9/L
• Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L,
• Taxa de protrombina (PR)> 50%
• Índice Normalizado Internacional (INR) < 1,5 ou corrigível com vitamina K. Pacientes recebendo terapia anticoagulante ou antiagregante devem parar temporariamente durante o tratamento.
• Bilirrubina total <30 μmol/l
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5 x limite superior do normal
• Albumina >2,5 g/dL
• DNA do HBV e RNA do HCV muito baixos ou indetectáveis
• Creatinina sérica ≤ 1,5 vez o limite superior do valor normal
• Taxa de filtração glomerular > 44mL/min/1,73m2
• Todas as pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico/urinário negativo nos 7 dias anteriores à administração de NBTXR3. Caso contrário, os pacientes devem estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéreis ou usando 'contracepção eficaz'. A definição de 'contracepção eficaz' será baseada no julgamento do investigador.

Critério de exclusão:

• Pacientes com hepatite B ou C viral crônica ativa devem ter recebido tratamento antiviral com viremia negativa ou muito baixa antes do início da radioterapia
• Dilatação das vias biliares, anastomose biliodigestiva, drenagem do ducto biliar
• Doença metastática extra-hepática não controlada com tratamento sintomático ou hormonioterapia bem tolerada (AE 0/1)
• Câncer anterior curado por menos de 2 anos
• Tratamento antineoplásico anterior (quimioterapia e/ou biológicos) com wash out < 4 semanas
• Tratamento prévio com injeção intra-arterial de microesferas carregadas com Y90 no mesmo lobo hepático do tumor atual.
• Quimioterapia intra-arterial anterior
• Radioterapia prévia no abdome superior direito, evitando re-irradiação do fígado. Ou seja, qualquer radioterapia anterior na qual foi administrada uma dose média de 15 Gy no fígado em fracionamento convencional, ou doses anteriores em estruturas normais críticas que tornariam a reirradiação insegura
• Impossibilidade de seguir as restrições de dosimetria (dose hepática total média > 15Gy)
• Presença de shunt arteriovenoso intratumoral
• Encefalopatia relacionada à insuficiência hepática
• Ascite clínica
• Presença de outra doença tumoral escalonável, exceto carcinoma cervical in situ, carcinoma basocelular tratado ou tumores superficiais da bexiga (Ta, Tis e T1)
• Presença de síndrome hepatopulmonar
• Anemia hemolítica autoimune
• Distúrbio autoimune, exceto tireoidite autoimune
• Hipertensão não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva
• Doença arterial coronariana ativa (infarto do miocárdio mais de 6 meses antes da entrada no estudo é permitido)
• Sangramento gastrointestinal anterior nos últimos 2 meses
• Síndrome conhecida Doença relacionada à AIDS ou doença aguda ou crônica grave não controlada
• Infecções bacterianas ou fúngicas ativas, clinicamente graves (> grau 2 NCI-CTCAE, versão 5.0)
• Concluir o trabalho inicial antes de 4 semanas antes do registro do paciente
• Paciente cujo estado geral de saúde não permite a viabilidade do tratamento
• Pacientes incapazes e/ou sem vontade de cumprir as consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo
• Pacientes participantes de outra investigação clínica no momento da assinatura do consentimento informado.

Câncer Primário: Carcinoma Hepatocelular - CHC

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18
• Consentimento informado por escrito obtido, assinado e datado
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1
• Expectativa de vida > 3 meses
• Diagnóstico histológico ou citológico de câncer hepatocelular ou diagnóstico por imagem pelas diretrizes da American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) ou European Association for the Study of the Liver (EASL).
• Pacientes com CHC:
• Sem trombose de ramo principal ou tronco intra-hepático da veia porta (Vp3 ou Vp4, respectivamente), com progressão ou recorrência do CHC após tratamento cirúrgico ou locorregional
• Com trombose de ramo principal (direito e/ou esquerdo) ou tronco intra-hepático da veia porta (Vp3 ou Vp4, respectivamente), E sem envolvimento do átrio direito.
• O colangiocarcinoma intra-hepático recorrente é elegível apenas na fase I parte
• Cirrose hepática Child Pugh A - B7
• Ressecção hepática prévia ou tratamento local (terapia ablativa por radiofrequência, quimioembolização, tratamento por micro-ondas…)
• Pacientes com tratamento anterior com sorafenibe ou outra terapia direcionada ou sistêmica são elegíveis se wash out > 4 semanas
• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da terapia anterior (EA residual grau 0 ou 1)
• Progressão radiológica da doença de acordo com a avaliação do investigador ou de acordo com RECIST 1.1
• Pelo menos uma lesão tumoral que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão de acordo com RECIST 1.1
• Permeabilidade normal da artéria hepática avaliada por tomografia computadorizada injetada (fase arterial)
• Volume alvo total de lesões < 500cc e < 50% do volume hepático total
• 700 cc de volume hepático sem envolvimento tumoral e dose de radioterapia < 15 Gy
• Os seguintes parâmetros laboratoriais:
• Contagem de plaquetas ≥ 50 x 10^9/L
• Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L,
• Taxa de protrombina (PR)> 50%
• Razão Normalizada Internacional (INR) < 1,5 ou corrigível com vitamina K
• Pacientes recebendo terapia anticoagulante ou antiagregante devem parar temporariamente durante o tratamento.
• Bilirrubina total <30 μmol/l
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5 x limite superior do normal
• Albumina >2,5 g/dL
• DNA do HBV e RNA do HCV muito baixos ou indetectáveis
• Creatinina sérica ≤ 1,5 vez o limite superior do valor normal
• Taxa de filtração glomerular > 44mL/min/1,73m2
• Todas as pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico/urinário negativo nos 7 dias anteriores à administração de NBTXR3. Caso contrário, os pacientes devem estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéreis ou usando 'contracepção eficaz'. A definição de 'contracepção eficaz' será baseada no julgamento do investigador.

Critério de exclusão:

• Paciente adequado para um tratamento curativo por cirurgia ou tratamento local (ablação por radiofrequência, tratamento por microondas, etc.)
• Pacientes com hepatite viral B ou C crônica ativa em curso, esses pacientes devem ter recebido tratamento antiviral com negativação da viremia ou viremia muito baixa antes do início da radioterapia
• Dilatação das vias biliares, anastomose biliodigestiva, drenagem do ducto biliar
• Trombose extra-hepática do tumor da veia porta
• Metástase extra-hepática
• Câncer anterior curado por menos de 2 anos
• Tratamento antineoplásico anterior (quimioterapia e/ou biológicos) com wash out < 4 semanas
• Tratamento prévio com injeção intra-arterial de microesferas carregadas com Y90 no mesmo lobo hepático do tumor atual.
• Quimioterapia intra-arterial anterior
• Tratamento concomitante com qualquer outra terapia anticancerígena, incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada, terapia genética ou pacientes que planejam receber esses tratamentos durante o estudo. Hormonioterapia é permitida
• Radioterapia prévia no abdome superior direito, evitando re-irradiação do fígado. Ou seja, qualquer radioterapia anterior na qual foi administrada uma dose média de 15 Gy no fígado em fracionamento convencional, ou doses anteriores em estruturas normais críticas que tornariam a reirradiação insegura
• Impossibilidade de seguir as restrições de dosimetria (dose hepática total média > 15Gy)
• Presença de shunt arteriovenoso intratumoral
• Encefalopatia relacionada à insuficiência hepática
• Ascite clínica
• Presença de outra doença tumoral escalonável, exceto carcinoma cervical in situ, carcinoma basocelular tratado ou tumores superficiais da bexiga (Ta, Tis e T1)
• Presença de síndrome hepatopulmonar
• Anemia hemolítica autoimune
• Distúrbio autoimune, exceto tireoidite autoimune
• Hipertensão não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva
• Doença arterial coronariana ativa (infarto do miocárdio mais de 6 meses antes da entrada no estudo é permitido)
• Sangramento gastrointestinal anterior nos últimos 2 meses
• Síndrome conhecida Doença relacionada à AIDS ou doença grave não controlada aguda ou crônica
• Infecções bacterianas ou fúngicas ativas, clinicamente graves (> grau 2 NCI-CTCAE, versão 5.0)
• Concluir o trabalho inicial antes de 4 semanas antes do registro do paciente
• Paciente cujo estado geral de saúde não permite a viabilidade do tratamento
• Pacientes incapazes e/ou sem vontade de cumprir as consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo
• Pacientes participantes de outra investigação clínica no momento da assinatura do consentimento informado. As fases I e II têm como alvo as mesmas populações de câncer de fígado (mesma inclusão e