Nanoparticelle cristalline NBTXR3 e radioterapia stereotassica nel trattamento dei tumori del fegato

Cancro secondario, metastasi epatiche

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni
• Consenso informato scritto ottenuto, firmato e datato
• Performance status ECOG 0 o 1
• Aspettativa di vita > 6 mesi
• Metastasi epatiche da altri tumori primari 1) con conferma istologica di metastasi, o 2) Storia di cancro primario con istologia disponibile e lesioni nel fegato coerenti con metastasi, o 3) conferma istologica di cancro primario e lesione in crescita nel fegato coerente con una metastasi
• Tumore/i non resecabile/i, sulla base del parere di un chirurgo esperto specializzato in resezione epatica, oppure il paziente deve essere clinicamente inoperabile
• Sono ammissibili i pazienti con metastasi extraepatiche controllate da terapia di supporto o concomitante ormonoterapia.
• È consentita una precedente resezione epatica o trattamento locale (terapia ablativa con radiofrequenza, chemioembolizzazione, trattamento con microonde...)
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti della terapia precedente (AE residuo di grado 0 o 1)
• Progressione radiologica della malattia secondo la valutazione dello sperimentatore o secondo RECIST 1.1
• Almeno una lesione tumorale che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione secondo RECIST 1.1
• Permeabilità normale dell'arteria epatica valutata mediante TAC iniettata (fase arteriosa)
• Volume target totale delle lesioni < 500 cc e < 50% del volume totale del fegato
• 700 cc di volume epatico senza coinvolgimento tumorale e una dose di radioterapia < 15 Gy
• I seguenti parametri di laboratorio:
• Conta piastrinica ≥ 50 x 10^9/L
• Emoglobina ≥ 8,5 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L,
• Tasso di protrombina (PR)> 50%
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 o correggibile con vitamina K. I pazienti sottoposti a terapia anticoagulante o antiaggregante devono interrompere temporaneamente il trattamento.
• Bilirubina totale <30 μmol/l
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 x limite superiore della norma
• Albumina >2,5 g/dL
• HBV DNA e HCV RNA molto bassi o non rilevabili
• Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore del valore normale
• Velocità di filtrazione glomerulare > 44 ml/min/1,73 m2
• Tutte le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza siero/urinario negativo nei 7 giorni precedenti la somministrazione di NBTXR3. In caso contrario, le pazienti devono essere in post-menopausa, chirurgicamente sterili o utilizzare "contraccettivi efficaci". La definizione di "contraccezione efficace" si baserà sul giudizio dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• I pazienti con epatite virale B o C cronica attiva in corso devono aver ricevuto un trattamento antivirale con viremia negativa o molto bassa prima dell'inizio della radioterapia
• Dilatazione delle vie biliari, anastomosi biliodigestive, drenaggio delle vie biliari
• Metastasi extraepatiche non controllate con trattamento sintomatico o ormonoterapia ben tollerata (AE 0/1)
• Pregresso cancro guarito da meno di 2 anni
• Precedente trattamento antitumorale (chemioterapia e/o farmaci biologici) con un lavaggio <4 settimane
• Precedente trattamento con iniezione intra-arteriosa di microsfere caricate Y90 nello stesso lobo epatico del tumore attuale.
• Precedente chemioterapia intra-arteriosa
• Precedente radioterapia all'addome superiore destro, precludendo la re-irradiazione del fegato. Cioè, qualsiasi precedente radioterapia in cui è stata erogata una dose media al fegato di 15 Gy in frazionamento convenzionale, o dosi precedenti a strutture normali critiche che renderebbero pericolosa la ri-irradiazione
• Impossibilità di seguire i vincoli dosimetrici (dose epatica totale media > 15Gy)
• Presenza di shunt artero-venosi intratumorali
• Encefalopatia correlata a insufficienza epatica
• Ascite clinica
• Presenza di un'altra malattia tumorale scalabile eccetto carcinoma cervicale in situ, carcinoma a cellule basali trattato o tumori superficiali della vescica (Ta, Tis e T1)
• Presenza di sindrome epatopolmonare
• Anemia emolitica autoimmune
• Malattia autoimmune, tranne tiroidite autoimmune
• Ipertensione incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia
• Malattia coronarica attiva (è consentito l'infarto del miocardio più di 6 mesi prima dell'ingresso nello studio)
• Pregressa emorragia gastrointestinale negli ultimi 2 mesi
• Sindrome nota Malattia correlata all'AIDS o grave malattia acuta o cronica non controllata
• Infezioni batteriche o fungine attive, clinicamente gravi (> grado 2 NCI-CTCAE, versione 5.0)
• Completare il lavoro iniziale prima di 4 settimane prima della registrazione del paziente
• Paziente le cui condizioni generali di salute non consentono la fattibilità del trattamento
• Pazienti incapaci e/o non disposti a rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio
• Pazienti che partecipano ad un'altra indagine clinica al momento della firma del consenso informato.

Cancro primario: carcinoma epatocellulare - HCC

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni
• Consenso informato scritto ottenuto, firmato e datato
• Performance status ECOG 0 o 1
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Diagnosi istologica o citologica di carcinoma epatocellulare o diagnosi di imaging secondo le linee guida dell'Associazione americana per lo studio delle malattie del fegato (AASLD) o dell'Associazione europea per lo studio del fegato (EASL).
• Pazienti con HCC:
• Senza trombosi del tumore del ramo principale o della vena porta del tronco intraepatico (rispettivamente Vp3 o Vp4), con progressione o recidiva di HCC dopo trattamento chirurgico o loco-regionale
• Con trombosi del ramo principale (destro e/o sinistro) o della vena porta del tronco intraepatico (rispettivamente Vp3 o Vp4), E senza coinvolgimento atriale destro.
• Il colangiocarcinoma intraepatico ricorrente è ammissibile solo nella parte di fase I
• Cirrosi epatica Child Pugh A - B7
• È consentita una precedente resezione epatica o trattamento locale (terapia ablativa con radiofrequenza, chemioembolizzazione, trattamento con microonde...)
• I pazienti con precedente trattamento con sorafenib o altra terapia mirata o sistemica sono idonei se il wash out è > 4 settimane
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti della terapia precedente (AE residuo di grado 0 o 1)
• Progressione radiologica della malattia secondo la valutazione dello sperimentatore o secondo RECIST 1.1
• Almeno una lesione tumorale che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione secondo RECIST 1.1
• Permeabilità normale dell'arteria epatica valutata mediante TAC iniettata (fase arteriosa)
• Volume target totale delle lesioni < 500 cc e < 50% del volume totale del fegato
• 700 cc di volume epatico senza coinvolgimento tumorale e una dose di radioterapia < 15 Gy
• I seguenti parametri di laboratorio:
• Conta piastrinica ≥ 50 x 10^9/L
• Emoglobina ≥ 8,5 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L,
• Tasso di protrombina (PR)> 50%
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 o correggibile con vitamina K
• I pazienti che ricevono terapia anticoagulante o anti-aggregante devono interrompere temporaneamente il trattamento.
• Bilirubina totale <30 μmol/l
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 x limite superiore della norma
• Albumina >2,5 g/dL
• HBV DNA e HCV RNA molto bassi o non rilevabili
• Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore del valore normale
• Velocità di filtrazione glomerulare > 44 ml/min/1,73 m2
• Tutte le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza siero/urinario negativo nei 7 giorni precedenti la somministrazione di NBTXR3. In caso contrario, le pazienti devono essere in post-menopausa, chirurgicamente sterili o utilizzare "contraccettivi efficaci". La definizione di "contraccezione efficace" si baserà sul giudizio dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• Paziente idoneo per un trattamento curativo mediante intervento chirurgico o trattamento locale (ablazione con radiofrequenza, trattamento con microonde, ecc.)
• Pazienti con epatite virale B o C attiva cronica in corso, quei pazienti devono aver ricevuto un trattamento antivirale con negativazione della viremia o viremia molto bassa prima dell'inizio della radioterapia
• Dilatazione delle vie biliari, anastomosi biliodigestive, drenaggio delle vie biliari
• Trombosi del tumore della vena porta extraepatica
• Metastasi extraepatiche
• Pregresso cancro guarito da meno di 2 anni
• Precedente trattamento antitumorale (chemioterapia e/o farmaci biologici) con un lavaggio <4 settimane
• Precedente trattamento con iniezione intra-arteriosa di microsfere caricate Y90 nello stesso lobo epatico del tumore attuale.
• Precedente chemioterapia intra-arteriosa
• Trattamento concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale, inclusa chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata, terapia genica o pazienti che intendono ricevere questi trattamenti durante lo studio. L'ormonoterapia è consentita
• Precedente radioterapia all'addome superiore destro, precludendo la re-irradiazione del fegato. Cioè, qualsiasi precedente radioterapia in cui è stata erogata una dose media al fegato di 15 Gy in frazionamento convenzionale, o dosi precedenti a strutture normali critiche che renderebbero pericolosa la ri-irradiazione
• Impossibilità di seguire i vincoli dosimetrici (dose epatica totale media > 15Gy)
• Presenza di shunt artero-venosi intratumorali
• Encefalopatia correlata a insufficienza epatica
• Ascite clinica
• Presenza di un'altra malattia tumorale scalabile eccetto carcinoma cervicale in situ, carcinoma a cellule basali trattato o tumori superficiali della vescica (Ta, Tis e T1)
• Presenza di sindrome epatopolmonare
• Anemia emolitica autoimmune
• Malattia autoimmune, tranne tiroidite autoimmune
• Ipertensione incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia
• Malattia coronarica attiva (è consentito l'infarto del miocardio più di 6 mesi prima dell'ingresso nello studio)
• Pregressa emorragia gastrointestinale negli ultimi 2 mesi
• Sindrome nota Malattia correlata all'AIDS o grave malattia acuta o cronica non controllata
• Infezioni batteriche o fungine attive, clinicamente gravi (> grado 2 NCI-CTCAE, versione 5.0)
• Completare il lavoro iniziale prima di 4 settimane prima della registrazione del paziente
• Paziente le cui condizioni generali di salute non consentono la fattibilità del trattamento
• Pazienti incapaci e/o non disposti a rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio
• Pazienti che partecipano ad un'altra indagine clinica al momento della firma del consenso informato. Le parti di fase I e II prendono di mira le stesse popolazioni di cancro al fegato (stessa inclusione e