Kristalline NBTXR3-Nanopartikel und stereotaktische Körperbestrahlungstherapie bei der Behandlung von Leberkrebs

Sekundärkrebs, Lebermetastasen

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18
• Schriftliche Einverständniserklärung eingeholt, unterzeichnet und datiert
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Lebenserwartung > 6 Monate
• Lebermetastasen von anderen primären Krebsarten 1) mit histologischer Bestätigung von Metastasen oder 2) Vorgeschichte von primärem Krebs mit verfügbarer Histologie und Läsionen in der Leber im Einklang mit Metastasen oder 3) histologischer Bestätigung von primärem Krebs und einer wachsenden zunehmenden Läsion in der Leber konsistent mit Metastasen
• Nicht resezierbare(r) Tumor(en), basierend auf der Meinung eines erfahrenen, auf Leberresektion spezialisierten Chirurgen, oder der Patient muss medizinisch inoperabel sein
• Patienten mit extrahepatischen Metastasen, die durch unterstützende Maßnahmen oder begleitende Hormontherapie kontrolliert werden, sind geeignet.
• Eine vorherige Leberresektion oder lokale Behandlung (radiofrequenzablative Therapie, Chemoembolisation, Mikrowellenbehandlung…) ist zulässig
• Die Patienten müssen sich von den Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben (Rest-AE-Grad 0 oder 1)
• Radiologischer Krankheitsverlauf gemäß Prüfarztbeurteilung oder gemäß RECIST 1.1
• Mindestens eine Tumorläsion, die gemäß RECIST 1.1 in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann
• Normale Permeabilität der Leberarterie, bewertet durch injizierten CT-Scan (arterielle Phase)
• Gesamtzielvolumen der Läsionen < 500 cc und < 50 % des gesamten Lebervolumens
• 700 cc Lebervolumen ohne Tumorbeteiligung und einer Strahlentherapiedosis < 15 Gy
• Folgende Laborparameter:
• Thrombozytenzahl ≥ 50 x 10^9/l
• Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/l,
• Prothrombinrate (PR) > 50 %
• International Normalized Ratio (INR) < 1,5 oder mit Vitamin K korrigierbar. Patienten, die eine Antikoagulations- oder Antiaggregationstherapie erhalten, müssen die Behandlung vorübergehend absetzen.
• Gesamtbilirubin < 30 μmol/l
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5 x Obergrenze des Normalwerts
• Albumin >2,5 g/dl
• Sehr niedrige oder nicht nachweisbare HBV-DNA und HCV-RNA
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts
• Glomeruläre Filtrationsrate > 44 ml/min/1,73 m2
• Alle Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von NBTXR3 einen negativen Schwangerschaftstest im Serum/Urin aufweisen. Andernfalls müssen die Patientinnen postmenopausal, chirurgisch steril sein oder eine „wirksame Empfängnisverhütung“ anwenden. Die Definition von „wirksamer Empfängnisverhütung“ basiert auf dem Urteil des Prüfarztes.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anhaltender chronischer aktiver viraler B- oder C-Hepatitis müssen vor Beginn der Strahlentherapie eine antivirale Behandlung mit negativer oder sehr niedriger Virämie erhalten haben
• Erweiterung der Gallenwege, biliodigestive Anastomose, Gallengangsdrainage
• Unkontrollierte extrahepatische Metastasierung mit symptomatischer Behandlung oder gut verträglicher Hormontherapie (AE 0/1)
• Früherer Krebs, der weniger als 2 Jahre geheilt war
• Vorherige Krebsbehandlung (Chemotherapie oder/und Biologika) mit einem Wash-out < 4 Wochen
• Frühere Behandlung mit intraarterieller Injektion von Y90-beladenen Mikrokügelchen in denselben Leberlappen wie der aktuelle Tumor.
• Vorherige intraarterielle Chemotherapie
• Vorherige Bestrahlung des rechten Oberbauchs, Ausschluss einer erneuten Bestrahlung der Leber. Das heißt, jede frühere Strahlentherapie, bei der eine mittlere Dosis an die Leber von 15 Gy in herkömmlicher Fraktionierung verabreicht wurde, oder frühere Dosen an kritischen normalen Strukturen, die eine erneute Bestrahlung unsicher machen würden
• Unmöglichkeit, die Dosimetriebeschränkungen einzuhalten (mittlere Gesamtleberdosis > 15 Gy)
• Vorhandensein eines arteriovenösen intratumoralen Shunts
• Enzephalopathie im Zusammenhang mit Leberversagen
• Klinische Aszites
• Vorhandensein einer anderen skalierbaren Tumorerkrankung außer Zervixkarzinom in situ, behandeltem Basalzellkarzinom oder oberflächlichen Blasentumoren (Ta, Tis & T1)
• Vorhandensein eines hepatopulmonalen Syndroms
• Autoimmunhämolytische Anämie
• Autoimmunerkrankung, ausgenommen Autoimmunthyreoiditis
• Unkontrollierter Bluthochdruck oder kongestive Herzinsuffizienz
• Aktive koronare Herzkrankheit (Myokardinfarkt mehr als 6 Monate vor Studieneintritt ist zulässig)
• Frühere Magen-Darm-Blutung innerhalb der letzten 2 Monate
• Bekanntes Syndrom AIDS-bedingte Erkrankung oder schwere nicht kontrollierte akute oder chronische Erkrankung
• Aktive, klinisch schwere bakterielle oder Pilzinfektionen (> Grad 2 NCI-CTCAE, Version 5.0)
• Führen Sie die Erstuntersuchung früher als 4 Wochen vor der Patientenregistrierung durch
• Patient, dessen allgemeiner Gesundheitszustand eine Behandlung nicht zulässt
• Patienten, die nicht in der Lage und/oder nicht bereit sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten
• Patienten, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung an einer anderen klinischen Prüfung teilnehmen.

Primärer Krebs: Hepatozelluläres Karzinom – HCC

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18
• Schriftliche Einverständniserklärung eingeholt, unterzeichnet und datiert
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Histologische oder zytologische Diagnose von hepatozellulärem Krebs oder bildgebende Diagnose gemäß den Richtlinien der American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) oder der European Association for the Study of the Liver (EASL).
• Patienten mit HCC:
• Ohne Hauptast- oder intrahepatische Pfortadertumorthrombose (Vp3 bzw. Vp4), mit Progression oder Rezidiv des HCC nach operativer oder lokoregionärer Behandlung
• Mit Hauptast (rechts und/oder links) oder intrahepatischer Pfortadertumorthrombose (Vp3 bzw. Vp4) UND ohne Beteiligung des rechten Vorhofs.
• Rezidivierendes intrahepatisches Cholangiokarzinom ist nur im Phase-I-Teil förderfähig
• Leberzirrhose Child Pugh A - B7
• Eine vorherige Leberresektion oder lokale Behandlung (radiofrequenzablative Therapie, Chemoembolisation, Mikrowellenbehandlung…) ist zulässig
• Patienten mit vorheriger Behandlung mit Sorafenib oder einer anderen zielgerichteten oder systemischen Therapie sind geeignet, wenn ein Wash-out von > 4 Wochen vorliegt
• Die Patienten müssen sich von den Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben (Rest-AE-Grad 0 oder 1)
• Radiologischer Krankheitsverlauf gemäß Prüfarztbeurteilung oder gemäß RECIST 1.1
• Mindestens eine Tumorläsion, die gemäß RECIST 1.1 in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann
• Normale Permeabilität der Leberarterie, bewertet durch injizierten CT-Scan (arterielle Phase)
• Gesamtzielvolumen der Läsionen < 500 cc und < 50 % des gesamten Lebervolumens
• 700 cc Lebervolumen ohne Tumorbeteiligung und einer Strahlentherapiedosis < 15 Gy
• Folgende Laborparameter:
• Thrombozytenzahl ≥ 50 x 10^9/l
• Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/l,
• Prothrombinrate (PR) > 50 %
• International Normalized Ratio (INR) < 1,5 oder korrigierbar mit Vitamin K
• Patienten, die eine Antikoagulations- oder Anti-Aggregant-Therapie erhalten, müssen die Behandlung vorübergehend unterbrechen.
• Gesamtbilirubin < 30 μmol/l
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5 x Obergrenze des Normalwerts
• Albumin >2,5 g/dl
• Sehr niedrige oder nicht nachweisbare HBV-DNA und HCV-RNA
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts
• Glomeruläre Filtrationsrate > 44 ml/min/1,73 m2
• Alle Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von NBTXR3 einen negativen Schwangerschaftstest im Serum/Urin aufweisen. Andernfalls müssen die Patientinnen postmenopausal, chirurgisch steril sein oder eine „wirksame Empfängnisverhütung“ anwenden. Die Definition von „wirksamer Empfängnisverhütung“ basiert auf dem Urteil des Prüfarztes.

Ausschlusskriterien:

• Patient, der für eine kurative Behandlung durch Operation oder lokale Behandlung geeignet ist (Radiofrequenzablation, Mikrowellenbehandlung usw.)
• Patienten mit anhaltender chronischer aktiver viraler B- oder C-Hepatitis, diese Patienten müssen vor Beginn der Strahlentherapie eine antivirale Behandlung mit Negativierung der Virämie oder sehr niedriger Virämie erhalten haben
• Erweiterung der Gallenwege, biliodigestive Anastomose, Gallengangsdrainage
• Extrahepatische Pfortadertumorthrombose
• Extrahepatische Metastasen
• Früherer Krebs, der weniger als 2 Jahre geheilt war
• Vorherige Krebsbehandlung (Chemotherapie oder/und Biologika) mit einem Wash-out < 4 Wochen
• Frühere Behandlung mit intraarterieller Injektion von Y90-beladenen Mikrokügelchen in denselben Leberlappen wie der aktuelle Tumor.
• Vorherige intraarterielle Chemotherapie
• Gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichteter Therapie, Gentherapie, oder Patienten, die planen, diese Behandlungen während der Studie zu erhalten. Hormontherapie ist erlaubt
• Vorherige Bestrahlung des rechten Oberbauchs, Ausschluss einer erneuten Bestrahlung der Leber. Das heißt, jede frühere Strahlentherapie, bei der eine mittlere Dosis an die Leber von 15 Gy in herkömmlicher Fraktionierung verabreicht wurde, oder frühere Dosen an kritischen normalen Strukturen, die eine erneute Bestrahlung unsicher machen würden
• Unmöglichkeit, die Dosimetriebeschränkungen einzuhalten (mittlere Gesamtleberdosis > 15 Gy)
• Vorhandensein eines arteriovenösen intratumoralen Shunts
• Enzephalopathie im Zusammenhang mit Leberversagen
• Klinische Aszites
• Vorhandensein einer anderen skalierbaren Tumorerkrankung außer Zervixkarzinom in situ, behandeltem Basalzellkarzinom oder oberflächlichen Blasentumoren (Ta, Tis & T1)
• Vorhandensein eines hepatopulmonalen Syndroms
• Autoimmunhämolytische Anämie
• Autoimmunerkrankung, ausgenommen Autoimmunthyreoiditis
• Unkontrollierter Bluthochdruck oder kongestive Herzinsuffizienz
• Aktive koronare Herzkrankheit (Myokardinfarkt mehr als 6 Monate vor Studieneintritt ist zulässig)
• Frühere Magen-Darm-Blutung innerhalb der letzten 2 Monate
• Bekanntes Syndrom AIDS-bedingte Erkrankung oder schwere, nicht kontrollierte akute oder chronische Erkrankung
• Aktive, klinisch schwere bakterielle oder Pilzinfektionen (> Grad 2 NCI-CTCAE, Version 5.0)
• Führen Sie die Erstuntersuchung früher als 4 Wochen vor der Patientenregistrierung durch
• Patient, dessen allgemeiner Gesundheitszustand eine Behandlung nicht zulässt
• Patienten, die nicht in der Lage und/oder nicht bereit sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten
• Patienten, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung an einer anderen klinischen Prüfung teilnehmen. Phase-I- und -II-Teile zielen auf dieselben Leberkrebspopulationen ab (gleiche Einschluss- und