运动预防年轻人高血压的试验 (TEPHRA)

设计 TEPHRA 是一项随机对照试验，旨在调查有氧运动干预对血压升高的年轻人的心血管影响（血压、结构和功能）。 该试验将比较早产参与者与足月出生参与者的结果。

科学依据 每 4 个成年人中就有 1 个患有高血压，这是心脏病和中风的危险因素。 尽管高血压在年轻人中越来越普遍，但最近的文献综述表明，大多数关于运动和血压的研究都集中在老年人群上。 运动对早产年轻成人血压的影响尚未得到充分研究或报道。 大多数婴儿足月出生（妊娠 37-42 周），但十分之一的婴儿早产（早产）。 有证据表明，早产可能与高血压以及心脏和血管的大小、形状和功能的差异有关。 这些差异可能会改变一个人的血压和心血管系统对运动的反应。 这些因素促成了研究人员进行这项研究。

该试验是了解更多关于年轻人高血压以及运动如何帮助降低血压的工具。 它将研究心血管系统的结构和功能及其对运动的反应。 它将特别寻求提高对出生史（例如早产）如何影响血压和对运动训练的反应的理解。

该试验旨在阐明英国最普遍的疾病之一（高血压）的临床相关信息。

背景和目标

每 10 个婴儿中就有 1 个早产，研究发现早产与高血压风险增加和运动能力降低有关。 该试验旨在促进对有氧运动如何影响具有不同出生背景的 18-35 岁成年人的血压和心血管结构和功能的理解。

参加者：

200 名年龄在 18-35 岁之间且血压升高的参与者（100 名早产儿和 100 名足月儿）。

招聘：

1. 打开广告
2. 约翰拉德克利夫医院的高血压服务
3. 以前的研究参与者
4. 本地全科医生手术

基本原理和资金 该研究的基本原理和设计已经过同行评审，以确保从 Wellcome Trust 获得外部资金，并通过与公众和患者参与团体的重要互动获得了大量信息。

首字母缩略词 AE 不良事件 CI 首席研究员 CRF 病例报告表 CTRG 牛津大学临床试验与研究治理 GCP 良好临床实践 GP 全科医生 ICF 知情同意书 NHS 国家卫生服务 PI 首席研究员 PIL 参与者/患者信息传单 R&D NHS 信托研发部RCT 随机对照试验 REC 研究伦理委员会 SOP 标准操作程序

招聘

将通过四种方法招募参与者：

1. 门诊高血压诊所，约翰拉德克利夫医院，牛津。
2. 针对牛津居民和学生的公开广告
3. 联系那些同意联系以前经伦理批准的研究的人
4. 本地全科医生手术

从参与者的角度考虑了每种方法，并与我们的公众和患者参与小组进行了讨论。 运行高血压服务的临床团队的协作将反映 YACHT2 研究中使用的过程（NHS REC 表格参考：

14/SC/0275 IRAS 版本 3.5 日期：06/05/2014

i) 参与者同意知情同意过程旨在促进参与者对研究的理解。 在寻求同意之前，将向参与者提供完整的研究信息，以便有时间解释信息并提出相关问题。 训练有素的研究调查人员将促进知情同意过程。 缺乏提供知情同意能力的参与者将被排除在外。

ii) 参与者安全 在参加研究之前，参与者将有机会充分考虑研究程序。 作为研究的一部分，研究团队强调参与者理解研究程序涉及在他们的家庭环境中进行最大运动测试和佩戴监测设备（血压和身体活动）。 该团队还将强调，参与者将被随机分配到运动组或对照组中，尤其是运动组将需要大量的时间和体力投入才能完成 16 周的干预目标。 干预支持团队将为锻炼组提供个人指导和支持，以支持参与者以尽可能安全的方式实现他们的锻炼目标。 运动干预组件的设计强度水平（最大心率的 60-80%）和频率（每周 3 次）符合安全建立有氧健身的标准指南。

研究人员将强调，MRI 子研究涉及在强磁场下进行磁共振成像，需要额外筛查禁忌症。 将对所有参与者进行全面筛选，以确保没有安全参与研究的禁忌症。 研究程序安全且常用于研究和临床实践。 参与研究不会给参与者带来重大风险或负担。

保密 所有收集到的信息和文件都将按照 Caldicott 原则和数据保护法进行安全存储和严格保密。

v) 研究样本、调查结果和偶然发现。 参与者的研究样本和调查的使用在参与者信息手册中有明确定义，并将在知情同意过程中进行解释。 研究中使用的调查纯粹是为了研究目的，但标准操作程序已经到位，以防万一偶然发现对参与者的福祉有重要意义。 一些样本可能会用于基因研究。 基因测试将涉及查看影响血管工作方式的基因的常见变异。 我们不建议检测遗传病。 没有证据表明这些基因研究的结果可能对参与者产生重大影响。

C. 完成研究参与者信息传单和知情同意过程清楚地解释了研究的预期结果以及参与者信息将如何存储。 在研究结束时，研究团队将通过期刊摘要、文章和口头/书面报告协调本研究数据的传播。 该研究产生的任何科学出版物将应要求提供给所有参与者以及主要发现的摘要。

无效假设的考虑 未选择“持续有氧运动不会降低早产年轻成人的血压”的无效假设。 相反，对年长人群（未评估出生背景）的研究强烈表明，定期进行有氧运动具有降低血压的作用。 先前的研究已经确定早产儿与足月儿的心脏和血管结构和功能存在差异。 因此，本研究将检验“规律的有氧运动对血压升高的早产青年和足月出生的血压升高的青年产生不同的降压效果”这一假设。

样本量选择 最近的系统回顾和随机对照试验的荟萃分析发现，在患有高血压前期的年轻成人（基线平均收缩压为 126 毫米汞柱）中，通过监督运动干预后收缩压 (SBP) 平均降低 5.4 毫米汞柱。 干预后变化的标准偏差为 8.7 mmHg。 研究人员可用的横断面试验数据表明，早产参与者和怀孕期间暴露于孕产妇高血压的参与者的变化会更大。 为了计算样本量，研究人员使用了 4 个月干预后 5 mmHg 的估计变化。 研究人员使用合并 SD 中的 11.3 SD 作为横断面试验数据的动态收缩压。 观察对 5mmHg 收缩压的治疗效果，功率为 80% (p=0.05) 需要 164 名参与者的总样本量。 汇总的 24 小时清醒舒张压的 SD 偏差为 8.3 mmHg。 观察对 5mmHg 的舒张压的治疗效果，功率为 80% (p=0.05) 需要 114 名参与者的总样本量。 收缩压的功效计算用于确定最终样本量，调整为 200 名参与者以允许 18% 的损耗。 为确保研究的主要目标得以实现，研究团队可能会招募更多参与者来替代退出研究的参与者。

为什么选择设计和方法 选择 TEPHRA 设计和方法是基于两项密切相关的正在进行的研究，即 EXPRESSO 和 YACHT2（总结如下）。 EXPRESSO 和 YACHT2 收集的数据为更好地描述具有不同出生背景的年轻人的活动规范和心血管系统提供了重要的见解。 TEPHRA 通过采用干预手段（有氧运动）来研究运动对血压以及心血管系统结构和功能的影响，从而推进这些研究主题。

纳入对照组的理由 先前的研究已经确定，与足月出生的对照组相比，早产年轻成人的心血管系统在解剖学和功能上存在差异。 研究人员试图了解这些差异的临床意义，只有通过将早产组与对照组进行比较，才能正确评估对治疗（在本例中为运动）的反应。

研究人员的影响和偏见的最小化

由于干预的性质（监督锻炼与“正常”活动水平），TEPHRA 是一项非盲试验。 但是，将采取许多措施来尽量减少调查人员的影响，包括：

• 所有 MRI 子研究图像将由对参与者详细信息不知情的研究人员进行评估

  -- 所有其他图像（即。 心脏超声和小血管成像）将由对参与者细节不知情的调查人员进行评估

• 所有血液样本的分析将由不知道参与者详细信息的实验室或调查人员完成
• 干预支持协议对所有参与者都是标准化的
• 干预团队实地负责人（进行健身房参观等）对参与者的详细信息不知情，也不收集主要研究措施

研究程序和数据收集

筛选访问 筛选访问程序（访问 0，总时间 1 小时） 将收集身高、体重、身体成分和血压。 调查人员还将要求候选人提供有关其病史和身体活动以及出生史的信息。

• 心电图 (ECG)（20 分钟） 心电图将通过在胸部放置 12 个粘垫来记录心脏跳动时发出的电信号来完成，以检查基本的心脏功能。 如果需要，研究人员将根据候选人的偏好安排男性或女性研究人员来设置 ECG。 心电图大约需要 20 分钟，并将由经过培训的医生进行检查。 如果候选人愿意继续并且没有满足排除标准，则研究人员将为候选人配备 24 小时血压监测仪。
• 安装 24 小时监测设备（5 分钟） 如果筛选表明候选人可能适合试验，研究小组还将要求候选人佩戴 24 小时血压监测仪。 它由戴在上臂上的血压袖带组成，可以很容易地放在衣服下面。 袖带通过一根导线连接到一个比一副纸牌稍大的小盒子上。 这可以放在口袋里或系在研究团队提供的腰带上。 袖带白天每 30 分钟充气和放气一次，晚上每 60 分钟充气和放气一次，以测量血压。 它不太可能会干扰睡眠，并且要求参与者在驾驶时关闭显示器（研究团队将向他们展示如何打开和关闭设备）。 将提供邮资已付、写有地址的信封以退回显示器。 如果所有筛选措施都表明候选人适合该试验并愿意继续进行，研究人员将为他们安排一个方便的时间，让他们在 John Radcliffe 的心血管临床研究机构会面，进行主要试验访问牛津医院。

主要研究访问 完成研究访问 1-3（每次访问 3 小时）

每个参与者计划进行三个主要访问：

• 访问 1：在试验开始时进行（基线）
• 第 2 次访问：进行了约 16 周的试验（这次访问恰逢结构化运动干预的完成）
• 第 3 次访视：52 周后进行（试验结束时）

注意 - 如果第 1 次就诊在筛选后 30 天内，并且参与者的医疗或身体活动状况没有变化，一些基本的身体测量（即 24 小时血压和身体成分）将不会被重新评估。 除了这个明显的例外，相同的评估将在试访 1-3 中重复进行。 每次访问前，参与者将被要求只喝水 4 小时

• 调查问卷（30 分钟） 这将收集有关身体活动的更多详细信息以及生活方式信息，例如日常生活和饮酒和吸烟。
• 物理测量（15 分钟）（如前所述，如果基线访问是在筛选后 30 天内进行的，则不会重复某些测量）。 调查人员将测量血压，并要求参与者佩戴腰带式传感器在公寓内行走 10 米。 参与者将被要求提供尿液样本以测试蛋白质的存在，作为与血压相关的心血管和血管功能的指标。

• 心血管措施（45 分钟）

  • 小血管成像 研究人员将使用特殊相机拍摄参与者视网膜中的血管照片。 这是一种简单的非侵入性手术，它使用一种特殊的相机，通过瞳孔观察眼睛后部的血管。 这是无痛的，不需要与眼睛有任何身体接触。 研究人员还可以使用特殊显微镜拍摄手指背上的小血管的视频图像。 这也是一种无痛、无创的手术。
  • 血管硬度测量 研究人员将通过在一只手臂上和一只膝盖上方放置一个充气袖带来测量血管的硬度。 这也是一种无痛、无创的手术。
  • 超声心动图 研究人员将对心脏进行超声检查（超声心动图或“ECHO”）。 参与者将被要求脱下至腰部的衣服并穿上一件在前面解开的医院长袍，以便研究调查人员可以将超声探头放在胸部。 参与者将躺在左侧的软垫治疗台上。 将探头置于胸前，并使用润滑胶，使探头与皮肤接触良好。 然后超声波在扫描仪监视器上创建心脏图像。 研究团队接受过执行超声心动图的培训，并将确保在整个访问过程中保持隐私。 参加者可以要求同一性别的超声心动图技师执行超声心动图。
• 心肺运动测试（50 分钟） 在运动测试期间，参与者将被要求在每次试验访视时总共捐献最多 150 毫升（8 至 9 汤匙）的血液。 血液样本将被储存并分析与血管功能和心血管疾病发展有关的天然化合物和基因。 为了收集血液样本，将在参与者手或手臂的静脉中放置一根插管。 插管是一种非常小的柔性塑料管，使用针头插入，无需多次针刺即可采集血液。 如果参与者愿意，也可以进行常规血液采样，包括多次针刺。

运动测试将允许评估运动期间的心肺功能，并且与运动员使用的测试相同，以了解他们对运动的反应如何。 运动测试将在固定自行车上进行。 我们将要求参与者穿着合适的衣服进行锻炼，例如短裤或宽松的运动裤和舒适的上衣（如果需要，可提供医院磨砂膏）。 参与者将在运动时通过戴在口鼻上的面罩的开口呼吸，这将允许测量氧气使用量和健康状况。 参与者可以随时以任何理由停止测试。 当他们骑自行车时，他们的身体反应（例如心率和血压）将被记录下来。 参与者将在一只手臂上佩戴血压袖带，在整个循环测试过程中偶尔会对其充气。 研究人员将在参与者的背部放置三个小粘垫，以便在测试期间记录和心电图。

运动测试持续大约 10-15 分钟，参与者将踩踏板以抵抗逐渐增加的阻力。 随着测试的进行，测试的难度会越来越大，并且在最后 3-4 分钟内对体力要求很高。 这可能会使参与者感到非常疲惫、呼吸困难并且他们的腿部肌肉可能会酸痛（特别是如果他们不习惯运动的话）。 测试结束后，参与者将以最小的阻力踩踏板以降温。

--采血 在运动测试之前、之后和之后 20 分钟，将使用手背或手臂的插管采集血液样本。 这将使研究团队能够测量与运动相关的血液变化。

数据监控 一个独立的数据监控委员会将监控和审核研究项目和收集的数据。

分析 将根据意向治疗 (ITT) 进行分析。 也就是说，在随机化之后，将根据分配给他们的干预组对参与者进行分析，而不管他们实际接受的是什么。

患者人口统计学特征和其他基线信息将按治疗组进行总结。 将显示二进制和分类变量的数字（带百分比）和连续变量的平均值（标准差）或中位数（四分位数或全范围）。 变量的正态性将通过正态性曲线的视觉评估和 Shapiro-Wilk 检验来评估。 主要结果的分析将使用协方差分析 (ANCOVA) 对随机化过程中使用的基线值和最小化因素进行调整进行评估。 结果将以 4 个月时随机化组之间动态血压变化的调整平均差表示，具有 95% 置信区间 (CI) 和相关的双侧 p 值。 还将使用协方差分析 (ANCOVA) 对次要结果进行分析，以建立协变模型来检查心脏结构、血管功能和生活方式行为对运动能力的影响。 将使用混合效应模型分析不止一次测量的结果。 如果不满足模型假设并且观察到偏离正态性的证据，则将采用数据转换或进行非参数测试。 使用STATA或SPSS统计软件进行统计分析。