Teste de exercícios para prevenir a hipertensão em adultos jovens (TEPHRA)

DESIGN TEPHRA é um estudo de controle randomizado que investiga os efeitos cardiovasculares (pressão arterial, estrutura e função) da intervenção de exercícios aeróbicos em adultos jovens com pressão arterial elevada. O estudo irá comparar os resultados em participantes nascidos prematuros versus participantes nascidos a termo.

JUSTIFICAÇÃO CIENTÍFICA 1 em cada 4 adultos desenvolve hipertensão arterial, um fator de risco para doenças cardíacas e derrames. Embora a pressão arterial elevada esteja se tornando mais comum em adultos jovens, uma revisão recente da literatura mostra que a maioria das pesquisas sobre exercício e pressão arterial tem se concentrado em populações mais velhas. O efeito do exercício na pressão arterial de adultos jovens nascidos prematuros não foi bem estudado ou relatado. A maioria dos bebês nasce a termo (entre 37-42 semanas de gestação), mas 1 em cada 10 bebês nasce prematuro (prematuro). Evidências sugerem que o nascimento prematuro pode estar associado a pressões sanguíneas mais altas e diferenças no tamanho, forma e função do coração e dos vasos sanguíneos. Essas diferenças podem alterar a forma como a pressão arterial e o sistema cardiovascular de uma pessoa respondem ao exercício. Esses fatores contribuíram para os investigadores perseguirem este estudo de pesquisa.

O estudo é um veículo para aprender mais sobre a hipertensão em adultos jovens e como o exercício ajuda a reduzir a pressão arterial. Ele investigará a estrutura e a função do sistema cardiovascular e como ele responde ao exercício. Procurará especificamente melhorar a compreensão de como as histórias de nascimento, como nascer prematuro, podem influenciar a pressão arterial e a resposta ao treinamento físico.

Este estudo procura iluminar informações clinicamente relevantes para uma das doenças mais prevalentes no Reino Unido (hipertensão).

ANTECEDENTES E OBJETIVOS

1 em cada 10 bebês nasce prematuro e estudos identificaram que o nascimento prematuro está associado ao aumento do risco de pressão alta e redução da capacidade de exercício. Este estudo tem como objetivo avançar na compreensão de como o exercício aeróbico afeta a pressão arterial e a estrutura e função cardiovascular em adultos de 18 a 35 anos com diferentes antecedentes de nascimento.

PARTICIPANTES:

200 participantes (100 nascidos prematuros e 100 nascidos a termo) com idades entre 18 e 35 anos com pressão arterial elevada.

RECRUTAMENTO:

1. Publicidade aberta
2. Serviços de Hipertensão no Hospital John Radcliffe
3. Participantes do estudo anterior
4. Cirurgias de GP locais

LÓGICA E FINANCIAMENTO A lógica e o desenho do estudo foram revisados ​​por pares para garantir o financiamento externo do Wellcome Trust e foram substancialmente informados pela interação significativa com o público e o grupo de envolvimento do paciente.

SIGLAS EA Evento adverso CI Investigador-chefe CRF Formulário de relatório de caso CTRG Ensaios clínicos e governança de pesquisa, Universidade de Oxford GCP Boas práticas clínicas GP Médico-geral ICF Formulário de consentimento informado Serviço nacional de saúde do NHS PI Investigador principal PIL Participante/folheto de informações do paciente P&D NHS Trust Departamento de P&D Ensaio de Controle Randomizado RCT REC Comitê de Ética em Pesquisa SOP Procedimento Operacional Padrão

RECRUTAMENTO

Os participantes serão recrutados através de quatro abordagens:

1. Ambulatório de Hipertensão, Hospital John Radcliffe, Oxford.
2. Publicidade aberta voltada para residentes e estudantes de Oxford
3. Entrar em contato com aqueles que deram consentimento para serem contatados para pesquisas de estudos anteriores aprovados eticamente
4. Cirurgias de GP locais

Cada abordagem foi considerada da perspectiva do participante e discutida com nosso público e grupo de envolvimento do paciente. A colaboração da equipe clínica que administra o serviço de hipertensão espelhará o processo usado no estudo YACHT2 (NHS REC Form Reference:

14/SC/0275 IRAS Versão 3.5 Data: 06/05/2014

i) Consentimento do participante O processo de consentimento informado visa facilitar a compreensão do estudo pelos participantes. Informações completas do estudo serão fornecidas aos participantes antes de solicitar o consentimento, dando tempo para interpretar as informações e fazer perguntas relacionadas. Investigadores de estudo treinados facilitarão o processo de consentimento informado. Os participantes sem capacidade para fornecer consentimento informado serão excluídos.

ii) Segurança do participante Antes da inscrição no estudo, os participantes terão a oportunidade de considerar completamente os procedimentos do estudo. A equipe do estudo enfatiza a compreensão dos participantes de que os procedimentos do estudo envolvem a realização de testes de exercício máximo e o uso de dispositivos de monitoramento (pressão arterial e atividade física) em seus ambientes domésticos como parte do estudo. A equipe também enfatizará que os participantes serão colocados aleatoriamente no grupo de exercício ou de controle e o grupo de exercício em particular exigirá um compromisso substancial de tempo e esforço físico para completar as metas de intervenção de 16 semanas. A equipe de apoio à intervenção fornecerá orientação individual e apoio ao grupo de exercícios para ajudar os participantes a alcançar seus objetivos de exercícios da maneira mais segura possível. O componente de intervenção do exercício é projetado em um nível de intensidade (60-80% da frequência cardíaca máxima) e frequência (3 vezes por semana) consistente com as diretrizes padrão para o desenvolvimento seguro da aptidão aeróbica.

Os investigadores enfatizarão que o subestudo de ressonância magnética envolve a realização de ressonância magnética com campos magnéticos fortes e requer triagem adicional para contra-indicações. Todos os participantes serão totalmente selecionados para garantir que não haja contra-indicações para participar com segurança no estudo. Os procedimentos do estudo são seguros e comumente usados ​​na pesquisa e na prática clínica. A participação no estudo não representa risco ou ônus significativo para os participantes.

CONFIDENCIALIDADE Todas as informações e documentos coletados serão armazenados de forma segura e mantidos em estrita confidencialidade em conformidade com os Princípios Caldicott e a Lei de Proteção de Dados.

v) Amostras de estudo, resultados de investigação e achados incidentais. O uso das amostras do estudo dos participantes e as investigações estão claramente definidas no folheto informativo do participante e serão explicadas durante o processo de consentimento informado. As investigações usadas no estudo são puramente para fins de pesquisa, mas os procedimentos operacionais padrão estão em vigor no caso improvável de descobertas incidentais que sejam significativas para o bem-estar dos participantes. É possível que algumas amostras sejam utilizadas para pesquisas genéticas. Os testes genéticos envolveriam a observação de variações comuns em genes que afetam o funcionamento dos vasos sanguíneos. Não propomos testar doenças genéticas hereditárias. Não há evidências que sugiram que os resultados desses estudos genéticos possam ter implicações significativas para os participantes.

C. Conclusão do estudo Os folhetos informativos dos participantes e o processo de consentimento informado explicam claramente os resultados pretendidos do estudo e como as informações dos participantes serão armazenadas. No final do estudo, a equipe de estudo coordenará a divulgação dos dados deste estudo por meio de resumos de periódicos, artigos e apresentações orais/escritas. Quaisquer publicações científicas decorrentes do estudo estarão disponíveis a pedido de todos os participantes, bem como um resumo das principais conclusões.

CONSIDERAÇÃO DE HIPÓTESES NULAS Uma hipótese nula de que "o exercício aeróbico sustentado não reduz a pressão arterial em adultos jovens nascidos prematuros" não foi selecionada. Em vez disso, estudos em coortes mais velhas (origens de nascimento não avaliadas) sugerem fortemente que o exercício aeróbico regular tem um efeito redutor da pressão arterial. Pesquisas anteriores identificaram diferenças na estrutura e função do coração e dos vasos sanguíneos de adultos jovens nascidos prematuros em relação aos nascidos a termo. Consequentemente, a hipótese de que "o exercício aeróbico regular provocará diferentes efeitos na redução da pressão arterial em adultos jovens nascidos prematuros com pressão arterial elevada versus adultos jovens nascidos a termo com pressão arterial elevada" será testada neste estudo.

SELEÇÃO DO TAMANHO DA AMOSTRA Revisão sistemática recente e meta-análise de ensaios clínicos randomizados identificaram uma diminuição média de 5,4 mmHg na pressão arterial sistólica (PAS) pós-intervenção por meio de exercício supervisionado em adultos jovens com pré-hipertensão (pressão arterial sistólica média na linha de base 126 mmHg). O desvio padrão da alteração pós-intervenção foi de 8,7 mmHg. Os dados piloto transversais disponíveis dos investigadores sugerem que a mudança será maior nas participantes nascidas prematuramente e nas participantes expostas à hipertensão materna durante a gravidez. Para calcular o tamanho da amostra, os investigadores usaram uma mudança estimada de 5 mmHg após 4 meses de intervenção. Os investigadores usaram um SD de 11,3 do SD agrupado para pressão arterial sistólica ambulatorial de dados piloto de corte transversal. Observar um efeito do tratamento na pressão arterial sistólica de 5 mmHg, potencializado para 80% (p=0,05) requer um tamanho amostral total de 164 participantes. O desvio SD para a pressão arterial diastólica combinada de 24 horas acordado é de 8,3 mmHg. Observar um efeito do tratamento na pressão arterial diastólica de 5 mmHg, potencializado para 80% (p=0,05) requer um tamanho amostral total de 114 participantes. Os cálculos de potência para pressão arterial sistólica são usados ​​para determinar o tamanho final da amostra, com ajuste para 200 participantes para permitir 18% de atrito. Para garantir que os objetivos principais do estudo sejam atendidos, a equipe do estudo pode recrutar participantes adicionais para substituir aqueles que abandonaram o estudo.

POR QUE O DESENHO E A METODOLOGIA FORAM SELECIONADOS O projeto e a metodologia do TEPHRA foram selecionados para basear-se em dois estudos em andamento estreitamente relacionados, EXPRESSO e YACHT2 (resumidos abaixo). O EXPRESSO e o YACHT2 coletam dados que fornecem uma visão significativa para melhor caracterizar as normas de atividade e os sistemas cardiovasculares de jovens adultos com vários antecedentes de nascimento. O TEPHRA avança nesses temas de pesquisa empregando um braço de intervenção (exercício aeróbico) para investigar os efeitos do exercício na pressão arterial e na estrutura e função do sistema cardiovascular.

JUSTIFICAÇÃO PARA INCLUIR UM BRAÇO DE CONTROLE Estudos anteriores identificaram diferenças anatômicas e funcionais nos sistemas cardiovasculares de adultos jovens nascidos prematuros em comparação com controles nascidos a termo. Os investigadores procuram entender o significado clínico dessas diferenças, a resposta ao tratamento (neste caso, exercício) só pode ser adequadamente avaliada comparando a coorte de nascidos prematuros com os controles.

MINIMIZAÇÃO DOS EFEITOS E VIÉS DO PESQUISADOR

Devido à natureza da intervenção (sessões de exercícios supervisionados versus níveis de atividade "normais"), o TEPHRA é um estudo não cego. No entanto, várias medidas serão tomadas para minimizar os efeitos do investigador, incluindo:

• Todas as imagens do subestudo de ressonância magnética serão avaliadas por investigadores que não têm acesso aos detalhes dos participantes

  -- Todas as outras imagens (ex. Ultrassonografia do coração e imagens de pequenos vasos sanguíneos) serão avaliadas por investigadores que não têm acesso aos detalhes dos participantes

• A análise de todas as amostras de sangue será concluída por laboratórios ou investigadores que não têm acesso aos detalhes dos participantes
• Os protocolos de suporte de intervenção são padronizados para todos os participantes
• O líder de campo da equipe de intervenção (realiza visitas à academia, etc.) não tem acesso aos detalhes do participante e não coleta as medidas primárias do estudo

PROCEDIMENTOS DE ESTUDO E COLETA DE DADOS

VISITAS DE TRIAGEM Procedimentos de visita de triagem (visita 0, tempo total de 1 hora) Altura, peso, composição corporal e pressão arterial serão coletados. Os investigadores também pedirão aos candidatos que forneçam informações sobre seu histórico médico, atividade física e histórico de nascimento.

• Eletrocardiograma (ECG) (20 Minutos) Um ECG será realizado para verificar a função cardíaca básica, colocando 12 almofadas adesivas no peito para registrar os sinais elétricos que o coração faz quando bate. Se desejado, os investigadores providenciarão a preferência de um candidato de um investigador masculino ou feminino para configurar o ECG. O ECG levará cerca de 20 minutos e será revisado por um médico treinado. Desde que o candidato esteja feliz em continuar e não haja critérios de exclusão atendidos, um investigador equipará o candidato com um monitor de pressão arterial 24 horas.
• Instalação de equipamento de monitoramento 24 horas (5 minutos) Se a triagem indicar que o candidato pode ser adequado para o teste, a equipe do estudo também solicitará que o candidato use um monitor de pressão arterial por 24 horas. Consiste em um manguito de pressão arterial usado na parte superior do braço que cabe facilmente sob a roupa. O manguito é preso por um chumbo a uma pequena caixa que é ligeiramente maior do que um baralho de cartas. Este pode ser colocado em um bolso ou preso a um cinto fornecido pela equipe de pesquisa. O manguito inflará e desinflará a cada 30 minutos durante o dia e a cada 60 minutos à noite para medir a pressão arterial. É improvável que isso perturbe o sono e os participantes são solicitados a desligar o monitor enquanto dirigem (a equipe de pesquisa mostrará como ligar e desligar o dispositivo). Um envelope com postagem paga e endereçada será fornecido para devolver o monitor. Se todas as medidas de triagem indicarem que o candidato é uma boa e segura correspondência para a trilha e gostaria de prosseguir, os investigadores organizarão um horário conveniente para que eles se encontrem para as principais visitas do estudo no Cardiovascular Clinical Research Facility no John Radcliffe Hospital em Oxford.

PRINCIPAIS VISITAS DE ESTUDO CONCLUSÃO DAS VISITAS DE ESTUDO 1-3 (3 horas por visita)

Estão previstas três visitas principais para cada participante:

• Visita 1: realizada no início do estudo (linha de base)
• Visita 2: conduzida ~ 16 semanas após o início do estudo (esta visita coincide com a conclusão da intervenção de exercícios estruturados)
• Visita 3: realizada após 52 semanas (no final do estudo)

Observação - Se a Visita 1 for dentro de 30 dias após a triagem e o participante não tiver nenhuma alteração no estado médico ou de atividade física, algumas medidas físicas básicas (ou seja, pressão arterial de 24 horas e composição corporal) não serão reavaliados. Além desta exceção observada, as mesmas avaliações serão repetidas nas visitas de avaliação 1-3. Os participantes serão convidados a ter apenas água por 4 horas antes de cada visita

• Questionário (30 minutos) Este irá coletar informações mais detalhadas sobre atividades físicas e também informações sobre estilo de vida, como rotinas diárias e uso de álcool e tabaco.
• Medidas Físicas (15 minutos) (conforme observado, se a visita inicial for dentro de 30 dias após a triagem, algumas medidas não serão repetidas). Os investigadores medirão a pressão arterial e pedirão aos participantes que caminhem no plano por 10 metros usando um sensor montado no cinto. O participante será solicitado a fornecer uma amostra de urina para testar a presença de proteína como um indicador da função cardiovascular e dos vasos sanguíneos relacionada à pressão arterial.

• Medidas Cardiovasculares (45 minutos)

  • Imagem de pequenos vasos Os investigadores usarão uma câmera especial para tirar uma foto dos vasos sanguíneos na retina dos participantes. Este é um procedimento simples e não invasivo que usa uma câmera especial que olha através da pupila para observar os vasos sanguíneos na parte de trás do olho. Isso é indolor e não requer nenhum contato físico com o olho. Os investigadores também podem usar um microscópio especial para obter imagens de vídeo dos pequenos vasos sanguíneos na parte de trás de um dedo. Este também é um procedimento indolor e não invasivo.
  • Medição da rigidez vascular Os investigadores medirão a rigidez dos vasos sanguíneos colocando um manguito inflável em um braço e também acima do joelho. Este também é um procedimento indolor e não invasivo.
  • Ecocardiograma Os investigadores realizarão um ultrassom (Ecocardiograma ou "ECO") do coração. Os participantes serão solicitados a se despir até a cintura e vestir uma bata de hospital desamarrada na frente para permitir o acesso dos investigadores do estudo para colocar a sonda de ultrassom no peito. Os participantes se deitarão em uma mesa de tratamento acolchoada do lado esquerdo. A sonda é colocada no peito e é utilizada gel lubrificante para que a sonda faça um bom contato com a pele. As ondas de ultrassom criam imagens do coração no monitor do scanner. A equipe de pesquisa é treinada para realizar ecocardiogramas e garantirá que a privacidade seja mantida durante a visita. Os participantes podem solicitar que um ecocardiografista do mesmo gênero realize o ecocardiograma.
• Teste de Exercício Cardiopulmonar (50 minutos) Durante o teste de exercício, os participantes serão solicitados a doar um total de até 150mLs (8 a 9 colheres de sopa) de sangue em cada visita experimental. As amostras de sangue serão armazenadas e analisadas quanto a compostos naturais e genes envolvidos na função dos vasos sanguíneos e no desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Para permitir a coleta de amostras de sangue, uma cânula será colocada em uma veia da mão ou braço dos participantes. A cânula é um tubo de plástico muito pequeno e flexível que é inserido por meio de uma agulha e permite a coleta de sangue sem a necessidade de várias picadas de agulha. Também é possível obter uma amostragem de sangue convencional, envolvendo várias picadas de agulha, se o participante preferir.

O teste de esforço permitirá a avaliação da função cardíaca e pulmonar durante o exercício e é o mesmo teste usado em atletas para ver como eles respondem ao exercício. O teste de esforço será realizado em bicicleta ergométrica. Solicitaremos aos participantes que usem roupas apropriadas para se exercitar, como shorts ou calças folgadas e uma blusa confortável (esfregão hospitalar disponível, se necessário). Os participantes respirarão através de uma abertura em uma máscara usada sobre a boca e o nariz durante o exercício, o que permitirá a medição do uso de oxigênio e da condição física. Os participantes podem interromper o teste a qualquer momento por qualquer motivo. À medida que pedalam na bicicleta, a resposta do corpo, como frequência cardíaca e pressão arterial, será registrada. Os participantes usarão um manguito de pressão arterial em um braço que será inflado ocasionalmente durante o teste de ciclo. Os investigadores colocarão três pequenas almofadas adesivas nas costas dos participantes para registrar e realizar o ECG durante o teste.

O teste de exercício dura aproximadamente 10 a 15 minutos e os participantes pedalarão contra uma resistência que aumenta gradualmente. O teste é projetado para ser cada vez mais difícil à medida que progride e será muito exigente fisicamente nos últimos 3-4 minutos. É provável que isso faça com que os participantes se sintam bastante exaustos, respirem pesadamente e os músculos das pernas doam (principalmente se não estiverem acostumados a se exercitar). Após o teste, os participantes pedalarão contra uma resistência mínima para um resfriamento.

--Amostragem de sangue Antes, imediatamente após e 20 minutos após o teste de esforço, a cânula nas costas da mão ou braço será usada para colher uma amostra de sangue. Isso permitirá que a equipe do estudo meça as alterações no sangue associadas ao exercício.

MONITORAMENTO DE DADOS Um Comitê de Monitoramento de Dados independente irá monitorar e auditar o projeto de pesquisa e os dados coletados.

ANÁLISE A análise será realizada com base na intenção de tratar (ITT). Ou seja, após a randomização, os participantes serão analisados ​​de acordo com o grupo de intervenção alocado, independentemente do que realmente recebem.

As características demográficas do paciente e outras informações iniciais serão resumidas por grupo de tratamento. Serão apresentados números (com porcentagens) para variáveis ​​binárias e categóricas e média (desvio padrão) ou mediana (interquartil ou intervalo total) para variáveis ​​contínuas. A normalidade das variáveis ​​será avaliada pela avaliação visual das curvas de normalidade e pelo teste de Shapiro-Wilk. A análise do resultado primário será avaliada usando análise de covariância (ANCOVA) ajustando para valores basais e fatores de minimização usados ​​no processo de randomização. Os resultados serão apresentados como diferença média ajustada na mudança na pressão arterial ambulatorial entre grupos randomizados em 4 meses com intervalos de confiança de 95% (CI) e valor de p bilateral associado. A análise dos resultados secundários também será feita usando análise de covariância (ANCOVA) para estabelecer um modelo covariante para examinar o efeito da estrutura cardíaca, função vascular e comportamentos de estilo de vida na capacidade de exercício. Os resultados medidos em mais de uma ocasião serão analisados ​​usando um modelo de efeitos mistos. Caso as suposições do modelo não sejam atendidas e sejam observadas evidências de desvio da Normalidade, serão empregadas transformações dos dados ou realizados testes não paramétricos. A análise estatística será realizada usando o software estatístico STATA ou SPSS.