Trial of Exercise om hypertensie bij jonge volwassenen te voorkomen (TEPHRA)

ONTWERP TEPHRA is een gerandomiseerde controlestudie die de cardiovasculaire effecten (bloeddruk, structuur en functie) van aërobe inspanningsinterventie bij jonge volwassenen met verhoogde bloeddruk onderzoekt. De proef zal de uitkomsten vergelijken bij te vroeg geboren deelnemers versus voldragen deelnemers.

WETENSCHAPPELIJKE RECHTVAARDIGING 1 op de 4 volwassenen ontwikkelt hoge bloeddruk, een risicofactor voor hartaandoeningen en beroertes. Hoewel hoge bloeddruk steeds vaker voorkomt bij jongere volwassenen, blijkt uit recent literatuuronderzoek dat het meeste onderzoek naar lichaamsbeweging en bloeddruk zich heeft gericht op oudere bevolkingsgroepen. Het effect van lichaamsbeweging op de bloeddruk van te vroeg geboren jonge volwassenen is niet goed bestudeerd of gerapporteerd. De meeste baby's worden voldragen geboren (tussen 37-42 weken zwangerschap), maar 1 op de 10 baby's wordt te vroeg geboren (te vroeg geboren). Er zijn aanwijzingen dat vroeggeboorte gepaard kan gaan met hogere bloeddruk en verschillen in grootte, vorm en functie van het hart en de bloedvaten. Deze verschillen kunnen de manier veranderen waarop de bloeddruk en het cardiovasculaire systeem van een persoon reageren op lichaamsbeweging. Deze factoren hebben ertoe bijgedragen dat de onderzoekers dit onderzoek hebben voortgezet.

De proef is een middel om meer te leren over hypertensie bij jonge volwassenen en hoe lichaamsbeweging helpt de bloeddruk te verlagen. Het onderzoekt de structuur en functie van het cardiovasculaire systeem en hoe het reageert op inspanning. Het zal specifiek proberen het begrip te verbeteren van hoe geboortegeschiedenissen, zoals te vroeg geboren worden, de bloeddruk en de reactie op trainingstraining kunnen beïnvloeden.

Deze proef probeert klinisch relevante informatie te verhelderen voor een van de meest voorkomende ziekten in het VK (hypertensie).

ACHTERGROND EN DOELSTELLINGEN

1 op de 10 baby's wordt te vroeg geboren en studies hebben aangetoond dat vroeggeboorte gepaard gaat met een verhoogd risico op hoge bloeddruk en verminderde inspanningscapaciteit. Deze proef heeft tot doel het begrip te vergroten van hoe aerobe training de bloeddruk en de cardiovasculaire structuur en functie beïnvloedt bij volwassenen van 18-35 jaar met verschillende geboorteachtergronden.

DEELNEMERS:

200 deelnemers (100 te vroeg geboren en 100 voldragen) in de leeftijd van 18-35 jaar met verhoogde bloeddruk.

WERVING:

1. Reclame openen
2. Hypertensiediensten in het John Radcliffe Hospital
3. Eerdere studiedeelnemers
4. Lokale huisartsenpraktijken

RATIONALE EN FINANCIERING De grondgedachte en het ontwerp van de studie zijn door vakgenoten beoordeeld om externe financiering van de Wellcome Trust veilig te stellen en zijn substantieel geïnformeerd door significante interactie met het publiek en de patiëntenbetrokkenheidsgroep.

ACRONIEMEN AE Bijwerkingen CI Hoofdonderzoeker CRF Case Report Form CTRG Clinical Trials & Research Governance, University of Oxford GCP Good Clinical Practice Huisarts ICF Informed Consent Form NHS National Health Service PI Principal Investigator PIL Deelnemer/Patiënt Informatiebrochure R&D NHS Trust R&D Afdeling RCT Randomized Control Trial REC Research Ethics Committee SOP Standard Operating Procedure

WERVING

Deelnemers worden geworven via vier benaderingen:

1. Poliklinische hypertensiekliniek, John Radcliffe Hospital, Oxford.
2. Open advertenties gericht op inwoners en studenten van Oxford
3. Contact opnemen met degenen die toestemming hebben gegeven om gecontacteerd te worden voor onderzoek uit eerdere ethisch goedgekeurde onderzoeken
4. Lokale huisartsenpraktijken

Elke aanpak is overwogen vanuit het perspectief van de deelnemer en besproken met onze publieke en patiëntenbetrokkenheidsgroep. De samenwerking van het klinische team dat de hypertensiedienst leidt, weerspiegelt het proces dat wordt gebruikt in de YACHT2-studie (NHS REC-formulierreferentie:

14/SC/0275 IRAS Versie 3.5 Datum: 06/05/2014

i)Toestemming van de deelnemer Het proces van geïnformeerde toestemming is bedoeld om het begrip van de deelnemers voor het onderzoek te vergemakkelijken. De volledige studie-informatie zal aan de deelnemers worden verstrekt voordat ze om toestemming vragen, zodat er tijd is om de informatie te interpreteren en gerelateerde vragen te stellen. Getrainde onderzoeksonderzoekers zullen het geïnformeerde toestemmingsproces vergemakkelijken. Deelnemers die niet in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven, worden uitgesloten.

ii) Veiligheid van de deelnemers Voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek krijgen de deelnemers de gelegenheid om de onderzoeksprocedures volledig te overwegen. Het onderzoeksteam legt de nadruk op deelnemers die begrijpen dat studieprocedures het uitvoeren van maximale inspanningstests en het dragen van bewakingsapparatuur (bloeddruk en fysieke activiteit) in hun thuisomgeving omvatten als onderdeel van het onderzoek. Het team zal ook benadrukken dat de deelnemers willekeurig in de oefen- of controlegroep worden geplaatst en dat met name de oefengroep een aanzienlijke hoeveelheid tijd en fysieke inspanning zal vergen om de interventiedoelen van 16 weken te bereiken. Het interventieondersteuningsteam biedt individuele begeleiding en ondersteuning aan de oefengroep om de deelnemers te ondersteunen bij het bereiken van hun beweegdoelen op een zo veilig mogelijke manier. De trainingsinterventiecomponent is ontworpen op een intensiteitsniveau (60-80% van de maximale hartslag) en frequentie (3 keer per week) die consistent zijn met de standaardrichtlijnen voor het veilig opbouwen van aërobe conditie.

Onderzoekers zullen benadrukken dat de MRI-substudie het ondergaan van magnetische resonantiebeeldvorming met sterke magnetische velden omvat en aanvullende screening op contra-indicaties vereist. Alle deelnemers worden volledig gescreend om er zeker van te zijn dat er geen contra-indicaties zijn voor veilige deelname aan het onderzoek. De onderzoeksprocedures zijn veilig en worden veel gebruikt in zowel onderzoek als klinische praktijk. Deelname aan het onderzoek vormt geen significant risico of belasting voor de deelnemers.

VERTROUWELIJKHEID Alle verzamelde informatie en documenten zullen veilig worden opgeslagen en strikt vertrouwelijk worden bewaard in overeenstemming met de Caldicott-principes en de Wet op de gegevensbescherming.

v)Onderzoeksmonsters, onderzoeksresultaten en nevenbevindingen. Het gebruik van de onderzoeksmonsters en onderzoeken van de deelnemers wordt duidelijk omschreven in de bijsluiter voor deelnemers en zal worden toegelicht tijdens het proces van geïnformeerde toestemming. De onderzoeken die in het onderzoek worden gebruikt, zijn puur voor onderzoeksdoeleinden, maar er zijn standaardwerkprocedures van kracht voor het onwaarschijnlijke geval van incidentele bevindingen die belangrijk zijn voor het welzijn van de deelnemers. Het is mogelijk dat sommige monsters worden gebruikt voor genetisch onderzoek. De genetische tests omvatten het kijken naar veelvoorkomende variaties in genen die van invloed zijn op hoe bloedvaten werken. We stellen niet voor om te testen op erfelijke genetische ziekten. Er zijn geen aanwijzingen dat de resultaten van deze genetische studies waarschijnlijk significante implicaties zullen hebben voor de deelnemers.

C. Voltooiing van het onderzoek In de informatiebrochures voor deelnemers en het proces voor geïnformeerde toestemming wordt duidelijk uitgelegd wat de beoogde resultaten van het onderzoek zijn en hoe de informatie over de deelnemers wordt opgeslagen. Aan het einde van het onderzoek coördineert het onderzoeksteam de verspreiding van gegevens uit dit onderzoek via samenvattingen van tijdschriften, artikelen en mondelinge/schriftelijke presentaties. Alle wetenschappelijke publicaties die voortkomen uit het onderzoek zullen op verzoek beschikbaar zijn voor alle deelnemers, evenals een samenvatting van de belangrijkste bevindingen.

OVERWEGING VAN NULHYPOTHESEN Een nulhypothesen dat "aanhoudende aerobe training de bloeddruk bij te vroeg geboren jonge volwassenen niet verlaagt" werd niet geselecteerd. Integendeel, studies in oudere cohorten (geboorteachtergronden niet beoordeeld) suggereren sterk dat regelmatige aërobe oefening een bloeddrukverlagend effect heeft. Eerder onderzoek heeft verschillen geïdentificeerd in de structuur en functie van het hart en de bloedvaten van vroeggeboren jonge volwassenen versus voldragen geborenen. Dienovereenkomstig zal de hypothese dat "regelmatige aërobe oefening verschillende bloeddrukverlagende effecten teweeg zal brengen bij te vroeg geboren jongvolwassenen met verhoogde bloeddruk versus voldragen geboren jongvolwassenen met verhoogde bloeddruk" in dit onderzoek worden getest.

SELECTIE VAN DE STEEKPROEFGROOTTE Recente systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde controleonderzoeken identificeerden een gemiddelde daling van 5,4 mmHg in de systolische bloeddruk (SBP) na de interventie via begeleide lichaamsbeweging bij jonge volwassenen met prehypertensie (gemiddelde systolische bloeddruk bij baseline 126 mmHg). De standaarddeviatie van verandering na de interventie was 8,7 mmHg. De beschikbare cross-sectionele pilotgegevens van de onderzoekers suggereren dat de verandering groter zal zijn bij te vroeg geboren deelnemers en deelnemers die tijdens de zwangerschap zijn blootgesteld aan maternale hypertensie. Om de steekproefomvang te berekenen, gebruikten de onderzoekers een geschatte verandering van 5 mmHg na 4 maanden interventie. De onderzoekers gebruikten een SD van 11,3 van de gepoolde SD voor ambulante systolische bloeddruk uit cross-sectionele pilootgegevens. Om een ​​behandelingseffect op de systolische bloeddruk van 5 mmHg waar te nemen, aangedreven tot 80% (p=0,05) vereist een totale steekproefomvang van 164 deelnemers. De SD-afwijking voor de gepoolde 24-uurs diastolische bloeddruk bij wakker zijn is 8,3 mmHg. Om een ​​behandelingseffect op de diastolische bloeddruk van 5 mmHg waar te nemen, aangedreven tot 80% (p=0,05) vereist een totale steekproefomvang van 114 deelnemers. De vermogensberekeningen voor de systolische bloeddruk worden gebruikt om de uiteindelijke steekproefomvang te bepalen, met aanpassing naar 200 deelnemers om 18% uitval mogelijk te maken. Om ervoor te zorgen dat de primaire doelstellingen van het onderzoek worden beantwoord, kan het onderzoeksteam extra deelnemers rekruteren ter vervanging van diegenen die uit het onderzoek stappen.

WAAROM VOOR HET ONTWERP EN DE METHODOLOGIE IS GESELECTEERD Het ontwerp en de methodologie van TEPHRA zijn gekozen om voort te bouwen op twee nauw verwante lopende onderzoeken, EXPRESSO en YACHT2 (hieronder samengevat). EXPRESSO en YACHT2 verzamelen gegevens die veel inzicht geven in het beter karakteriseren van de activiteitennormen en cardiovasculaire systemen van jongvolwassenen met verschillende geboorteachtergronden. TEPHRA bevordert deze onderzoeksthema's door een interventie-arm (aerobe oefening) in te zetten om de effecten van lichaamsbeweging op de bloeddruk en de structuur en functie van het cardiovasculaire systeem te onderzoeken.

RECHTVAARDIGING VOOR HET OPNEMEN VAN EEN REGELARM Eerdere studies hebben anatomische en functionele verschillen geïdentificeerd in de cardiovasculaire systemen van te vroeg geboren jonge volwassenen in vergelijking met voldragen controles. De onderzoekers proberen de klinische betekenis van deze verschillen te begrijpen, de respons op de behandeling (in dit geval oefening) kan alleen goed worden beoordeeld door het te vroeg geboren cohort te vergelijken met controles.

MINIMALISATIE VAN ONDERZOEKER EFFECTEN EN BIAS

Vanwege de aard van de interventie (oefensessies onder toezicht versus "normale" activiteitsniveaus), is TEPHRA een niet-geblindeerde studie. Er zullen echter tal van maatregelen worden genomen om de effecten van onderzoekers tot een minimum te beperken, waaronder:

• Alle MRI-subonderzoeksbeelden zullen worden beoordeeld door onderzoekers die blind zijn voor de details van de deelnemers

  -- Alle andere afbeeldingen (bijv. Echografie van hart- en kleine bloedvaten) zal worden beoordeeld door onderzoekers die blind zijn voor de details van de deelnemer

• De analyse van alle bloedmonsters wordt uitgevoerd door laboratoria of onderzoekers die blind zijn voor de details van de deelnemers
• Protocollen voor interventieondersteuning zijn gestandaardiseerd voor alle deelnemers
• De veldleider van het interventieteam (voert sportschoolbezoeken enz. uit) is blind voor de details van de deelnemers en verzamelt geen primaire studiematen

STUDIEPROCEDURES EN GEGEVENSVERZAMELING

SCREENINGBEZOEKEN Screeningbezoekprocedures (bezoek 0, totale tijd 1 uur) Lengte, gewicht, lichaamssamenstelling en bloeddruk worden verzameld. De onderzoekers zullen kandidaten ook vragen om informatie te verstrekken over hun medische geschiedenis en fysieke activiteit, en geboortegeschiedenis.

• Elektrocardiogram (ECG) (20 minuten) Er wordt een ECG gemaakt om de basishartfunctie te controleren door 12 plakkerige elektroden op de borst te plaatsen om de elektrische signalen op te nemen die het hart maakt wanneer het klopt. Desgewenst regelen de onderzoekers de voorkeur van een kandidaat voor een mannelijke of vrouwelijke onderzoeker om het ECG op te zetten. Het ECG duurt ongeveer 20 minuten en wordt beoordeeld door een getrainde arts. Op voorwaarde dat de kandidaat tevreden is om door te gaan en er niet aan uitsluitingscriteria wordt voldaan, zal een onderzoeker de kandidaat voorzien van een 24-uurs bloeddrukmeter.
• Aanbrengen van 24-uurs bewakingsapparatuur (5 minuten) Als uit de screening blijkt dat de kandidaat mogelijk geschikt is voor het onderzoek, zal het onderzoeksteam de kandidaat ook vragen om 24 uur lang een bloeddrukmeter te dragen. Het bestaat uit een bloeddrukmanchet die om de bovenarm wordt gedragen en die gemakkelijk onder de kleding past. De manchet is met een koord bevestigd aan een kleine doos die iets groter is dan een kaartspel. Dit kan in een zak worden gestopt of aan een riem worden bevestigd die door het onderzoeksteam wordt verstrekt. De manchet wordt overdag elke 30 minuten opgeblazen en leeggelaten en 's nachts elke 60 minuten om de bloeddruk te meten. Het is onwaarschijnlijk dat het de slaap zal verstoren en deelnemers wordt gevraagd om de monitor tijdens het rijden uit te schakelen (het onderzoeksteam zal hen laten zien hoe ze het apparaat aan en uit kunnen zetten). Er wordt een gefrankeerde, geadresseerde envelop geleverd om de monitor terug te sturen. Als uit alle screeningmaatregelen blijkt dat de kandidaat een goede, veilige match is voor het traject en verder wil gaan, zullen de onderzoekers een geschikte tijd voor hen afspreken voor hun belangrijkste onderzoeksbezoeken aan de Cardiovascular Clinical Research Facility aan de John Radcliffe Ziekenhuis in Oxford.

HOOFD STUDIEBEZOEKEN VOLTOOIING VAN STUDIEBEZOEKEN 1-3 (3 uur per bezoek)

Er zijn drie hoofdbezoeken gepland voor elke deelnemer:

• Bezoek 1: uitgevoerd aan het begin van de proef (baseline)
• Bezoek 2: uitgevoerd ~ 16 weken in proef (dit bezoek valt samen met voltooiing van de gestructureerde oefeninterventie)
• Bezoek 3: uitgevoerd na 52 weken (aan het einde van de studie)

NB - Als bezoek 1 binnen 30 dagen na de screening plaatsvindt en de deelnemer geen verandering heeft ondergaan in de medische of lichamelijke activiteitsstatus, moeten sommige fysieke basismaatregelen (bijv. 24-uurs bloeddruk en lichaamssamenstelling) worden niet opnieuw beoordeeld. Afgezien van deze genoemde uitzondering worden bij proefbezoeken 1-3 dezelfde beoordelingen herhaald. Deelnemers wordt gevraagd om 4 uur voor elk bezoek alleen water te drinken

• Vragenlijst (30 minuten) Hiermee wordt meer gedetailleerde informatie verzameld over fysieke activiteiten en ook informatie over levensstijl, zoals dagelijkse routines en gebruik van alcohol en tabak.
• Fysieke maatregelen (15 minuten) (zoals opgemerkt, als het basisbezoek binnen 30 dagen na de screening plaatsvindt, worden sommige maatregelen niet herhaald). De onderzoekers zullen de bloeddruk meten en de deelnemers vragen om 10 meter op de flat te lopen terwijl ze een sensor aan de riem dragen. De deelnemer wordt gevraagd een urinemonster af te staan ​​om te testen op de aanwezigheid van eiwit als indicator van cardiovasculaire en bloedvatfunctie gerelateerd aan bloeddruk.

• Cardiovasculaire maatregelen (45 minuten)

  • Beeldvorming van kleine bloedvaten De onderzoekers maken met een speciale camera een foto van de bloedvaten in het netvlies van de deelnemers. Dit is een eenvoudige, niet-invasieve procedure waarbij een speciale camera wordt gebruikt die door de pupil kijkt om de bloedvaten achter in het oog te observeren. Dit is pijnloos en vereist geen fysiek contact met het oog. De onderzoekers kunnen ook een speciale microscoop gebruiken om videobeelden te maken van de kleine bloedvaten op de rug van een vinger. Dit is ook een pijnloze, niet-invasieve procedure.
  • Vasculaire stijfheid meten De onderzoekers meten de stijfheid van de bloedvaten door een opblaasbare manchet om één arm en ook boven één knie te plaatsen. Dit is ook een pijnloze, niet-invasieve procedure.
  • Echocardiogram De onderzoekers maken een echografie (echocardiogram of "ECHO") van het hart. De deelnemers wordt gevraagd zich uit te kleden tot aan hun middel en een ziekenhuisjas aan te trekken die aan de voorkant is losgemaakt, zodat de onderzoekers van het onderzoek toegang hebben om de ultrasone sonde op de borst te plaatsen. Deelnemers zullen op hun linkerzij op een beklede behandeltafel liggen. De sonde wordt op de borst geplaatst en er wordt glijmiddel gebruikt zodat de sonde goed contact maakt met de huid. Ultrasone golven maken vervolgens afbeeldingen van het hart op de scannermonitor. Het onderzoeksteam is opgeleid om echocardiogrammen uit te voeren en zal ervoor zorgen dat de privacy tijdens het bezoek behouden blijft. Deelnemers kunnen verzoeken dat een echocardiograaf van hetzelfde geslacht het echocardiogram uitvoert.
• Cardiopulmonale inspanningstesten (50 minuten) Tijdens de inspanningstesten wordt de deelnemers gevraagd om bij elk proefbezoek in totaal maximaal 150 ml (8 tot 9 eetlepels) bloed te doneren. De bloedmonsters worden opgeslagen en geanalyseerd op natuurlijke verbindingen en genen die betrokken zijn bij de werking van bloedvaten en de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. Om het verzamelen van bloedmonsters mogelijk te maken, wordt een canule in een ader in de hand of arm van de deelnemer geplaatst. De canule is een zeer kleine, flexibele plastic buis die met een naald wordt ingebracht en waarmee bloed kan worden verzameld zonder dat er meerdere naaldprikken nodig zijn. Het is ook mogelijk om conventioneel bloed af te nemen, waarbij een aantal naalden worden geprikt, als de deelnemer daar de voorkeur aan geeft.

Met inspanningstesten kan de hart- en longfunctie tijdens inspanning worden beoordeeld en is dezelfde test die wordt gebruikt bij atleten om te zien hoe goed ze reageren op inspanning. De inspanningstest wordt uitgevoerd op een hometrainer. We zullen deelnemers vragen om geschikte kleding te dragen om in te oefenen, zoals korte broeken of loszittende trainingsbroeken en een comfortabele top (ziekenhuiskleding beschikbaar indien nodig). Deelnemers ademen door een opening in een masker dat tijdens het sporten over hun mond en neus wordt gedragen, waardoor het zuurstofverbruik en de conditie kunnen worden gemeten. Deelnemers kunnen op elk moment en om welke reden dan ook stoppen met de test. Terwijl ze op de fiets fietsen, worden hun lichaamsreacties zoals hartslag en bloeddruk geregistreerd. Deelnemers dragen een bloeddrukmanchet om één arm die tijdens de fietstest af en toe wordt opgeblazen. De onderzoekers plaatsen drie kleine plakstrips op de rug van de deelnemers om tijdens de test een ECG op te nemen.

De inspanningstesten duren ongeveer 10-15 minuten en de deelnemers trappen tegen geleidelijk toenemende weerstand in. De test is ontworpen om steeds moeilijker te worden naarmate hij vordert en zal de laatste 3-4 minuten fysiek zeer zwaar zijn. Hierdoor zullen deelnemers zich waarschijnlijk behoorlijk uitgeput voelen, zwaar ademen en kunnen hun beenspieren pijn doen (vooral als ze niet gewend zijn om te oefenen). Na de test trappen de deelnemers tegen minimale weerstand om af te koelen.

--Bloedafname Voor, direct na en 20 minuten na de inspanningstest wordt met de canule in de rug van hand of arm bloed afgenomen. Hierdoor kan het onderzoeksteam veranderingen in het bloed meten die verband houden met lichaamsbeweging.

DATA MONITORING Een onafhankelijke Data Monitoring Commissie zal het onderzoeksproject en de verzamelde gegevens monitoren en auditen.

ANALYSE De analyse wordt uitgevoerd op basis van intention-to-treat (ITT). Dit houdt in dat deelnemers na randomisatie worden geanalyseerd op basis van hun toegewezen interventiegroep, ongeacht wat ze daadwerkelijk ontvangen.

Demografische kenmerken van de patiënt en andere baseline-informatie zullen per behandelingsgroep worden samengevat. Getallen (met percentages) voor binaire en categorische variabelen en gemiddelde (standaarddeviatie), of mediaan (interkwartiel of volledig bereik) voor continue variabelen worden gepresenteerd. Normaliteit van variabelen zal worden beoordeeld door visuele beoordeling van de normaliteitscurven en de Shapiro-Wilk-test. De analyse van de primaire uitkomst zal worden beoordeeld met behulp van analyse van covariantie (ANCOVA) aanpassing voor basislijnwaarden en minimalisatiefactoren die worden gebruikt in het randomisatieproces. Resultaten zullen worden gepresenteerd als aangepast gemiddeld verschil in verandering in ambulante bloeddruk tussen gerandomiseerde groepen na 4 maanden met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) en bijbehorende tweezijdige p-waarde. De analyse van secundaire uitkomsten zal ook worden gedaan met behulp van analyse van covariantie (ANCOVA) om een ​​covariantiemodel op te stellen om het effect van hartstructuur, vasculaire functie en levensstijlgedrag op inspanningscapaciteit te onderzoeken. Uitkomsten die meer dan eens zijn gemeten, worden geanalyseerd met behulp van een mixed effects-model. Als niet aan de modelaannames wordt voldaan en er wordt bewijs van afwijking van Normaliteit waargenomen, zullen transformaties van de gegevens worden toegepast of zullen niet-parametrische tests worden uitgevoerd. Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van STATA of SPSS statistische software.