Ensayo de ejercicio para prevenir la hipertensión en adultos jóvenes (TEPHRA)

DESIGN TEPHRA es un ensayo de control aleatorio que investiga los efectos cardiovasculares (presión arterial, estructura y función) de la intervención de ejercicios aeróbicos en adultos jóvenes con presión arterial elevada. El ensayo comparará los resultados en participantes nacidos prematuros frente a participantes nacidos a término.

JUSTIFICACIÓN CIENTÍFICA 1 de cada 4 adultos desarrolla presión arterial alta, un factor de riesgo de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular. Aunque la presión arterial alta se está volviendo más común en adultos jóvenes, una revisión reciente de la literatura muestra que la mayoría de las investigaciones sobre el ejercicio y la presión arterial se han centrado en poblaciones de mayor edad. El efecto del ejercicio sobre la presión arterial de los adultos jóvenes nacidos prematuros no ha sido bien estudiado ni informado. La mayoría de los bebés nacen a término (entre 37 y 42 semanas de gestación), pero 1 de cada 10 bebés nace antes de tiempo (prematuro). La evidencia sugiere que el parto prematuro puede estar asociado con presiones arteriales más altas y diferencias en el tamaño, la forma y la función del corazón y los vasos sanguíneos. Estas diferencias pueden alterar la forma en que la presión arterial y el sistema cardiovascular de una persona responden al ejercicio. Estos factores contribuyeron a que los investigadores llevaran a cabo este estudio de investigación.

El ensayo es un vehículo para aprender más sobre la hipertensión en adultos jóvenes y cómo el ejercicio ayuda a reducir la presión arterial. Investigará la estructura y función del sistema cardiovascular y cómo responde al ejercicio. Específicamente, buscará mejorar la comprensión de cómo los antecedentes de nacimiento, como nacer prematuro, pueden influir en la presión arterial y la respuesta al entrenamiento físico.

Este ensayo busca esclarecer información clínicamente relevante para una de las enfermedades más prevalentes en el Reino Unido (hipertensión).

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS

1 de cada 10 bebés nace prematuro y los estudios han identificado que el nacimiento prematuro está asociado con un mayor riesgo de presión arterial alta y una capacidad de ejercicio reducida. Este ensayo tiene como objetivo avanzar en la comprensión de cómo el ejercicio aeróbico afecta la presión arterial y la estructura y función cardiovascular en adultos de 18 a 35 años con diferentes antecedentes de nacimiento.

PARTICIPANTES:

200 participantes (100 nacidos prematuros y 100 nacidos a término) de 18 a 35 años con presión arterial elevada.

RECLUTAMIENTO:

1. publicidad abierta
2. Servicios de hipertensión en el Hospital John Radcliffe
3. Participantes del estudio anterior
4. Cirugías del médico de cabecera local

JUSTIFICACIÓN Y FINANCIACIÓN La justificación y el diseño del estudio han sido revisados ​​por pares para asegurar la financiación externa de Wellcome Trust y han sido informados sustancialmente por una interacción significativa con el público y el grupo de participación de pacientes.

ACRÓNIMOS AE Evento adverso CI Investigador jefe CRF Formulario de informe de caso CTRG Clinical Trials & Research Governance, Universidad de Oxford GCP Buenas prácticas clínicas GP Médico general ICF Formulario de consentimiento informado NHS Servicio Nacional de Salud PI Investigador principal PIL Folleto de información para participantes/pacientes I+D NHS Trust Departamento de I+D ECA Ensayo de control aleatorizado REC Comité de ética de investigación SOP Procedimiento operativo estándar

RECLUTAMIENTO

Los participantes serán reclutados a través de cuatro enfoques:

1. Clínica de hipertensión para pacientes ambulatorios, John Radcliffe Hospital, Oxford.
2. Publicidad abierta dirigida a residentes y estudiantes de Oxford
3. Ponerse en contacto con aquellos que dieron su consentimiento para ser contactados para la investigación de estudios previos aprobados éticamente
4. Cirugías del médico de cabecera local

Cada enfoque ha sido considerado desde la perspectiva del participante y discutido con nuestro público y grupo de participación de pacientes. La colaboración del equipo clínico que dirige el servicio de hipertensión reflejará el proceso utilizado en el estudio YACHT2 (NHS REC Form Reference:

14/SC/0275 IRAS Versión 3.5 Fecha: 05/06/2014

i) Consentimiento del participante El proceso de consentimiento informado tiene por objeto facilitar la comprensión del estudio por parte de los participantes. La información completa del estudio se proporcionará a los participantes antes de solicitar el consentimiento, lo que les dará tiempo para interpretar la información y hacer preguntas relacionadas. Los investigadores capacitados del estudio facilitarán el proceso de consentimiento informado. Se excluirán los participantes que carezcan de capacidad para dar su consentimiento informado.

ii) Seguridad de los participantes Antes de la inscripción en el estudio, los participantes tendrán la oportunidad de considerar completamente los procedimientos del estudio. El equipo del estudio hace hincapié en que los participantes comprendan que los procedimientos del estudio implican realizar pruebas de ejercicio máximo y usar dispositivos de control (presión arterial y actividad física) en sus entornos domésticos como parte del estudio. El equipo también enfatizará que los participantes serán colocados al azar en el grupo de ejercicio o de control y el grupo de ejercicio en particular requerirá un compromiso sustancial de tiempo y esfuerzo físico para completar las metas de intervención de 16 semanas. El equipo de apoyo de intervención brindará orientación y apoyo individual al grupo de ejercicio para ayudar a los participantes a lograr sus objetivos de ejercicio de la manera más segura posible. El componente de intervención de ejercicio está diseñado a un nivel de intensidad (60-80% de la frecuencia cardíaca máxima) y frecuencia (3 veces por semana) que es consistente con las pautas estándar para desarrollar una forma física aeróbica segura.

Los investigadores enfatizarán que el subestudio de resonancia magnética implica someterse a imágenes de resonancia magnética con fuertes campos magnéticos y requiere una evaluación adicional para detectar contraindicaciones. Todos los participantes serán evaluados completamente para garantizar que no haya contraindicaciones para participar de manera segura en el estudio. Los procedimientos del estudio son seguros y de uso común tanto en la investigación como en la práctica clínica. La participación en el estudio no representa un riesgo o una carga significativos para los participantes.

CONFIDENCIALIDAD Toda la información y los documentos recopilados se almacenarán de forma segura y se mantendrán en estricta confidencialidad de conformidad con los Principios de Caldicott y la Ley de Protección de Datos.

v) Muestras de estudio, resultados de investigaciones y hallazgos incidentales. El uso de las muestras de estudio de los participantes y las investigaciones están claramente definidos en el folleto de información del participante y se explicarán durante el proceso de consentimiento informado. Las investigaciones utilizadas en el estudio son puramente para fines de investigación, pero existen procedimientos operativos estándar en el caso improbable de hallazgos incidentales que sean significativos para el bienestar de los participantes. Es posible que algunas muestras se utilicen para investigación genética. Las pruebas genéticas implicarían observar variaciones comunes en los genes que afectan el funcionamiento de los vasos sanguíneos. No proponemos realizar pruebas de enfermedades genéticas hereditarias. No hay evidencia que sugiera que los resultados de estos estudios genéticos puedan tener implicaciones significativas para los participantes.

C. Finalización del estudio Los folletos de información del participante y el proceso de consentimiento informado explican claramente los resultados previstos del estudio y cómo se almacenará la información del participante. Al final del estudio, el equipo de estudio coordinará la difusión de los datos de este estudio a través de resúmenes de revistas, artículos y presentaciones orales/escritas. Cualquier publicación científica que surja del estudio estará disponible para todos los participantes que lo soliciten, así como un resumen de los principales hallazgos.

CONSIDERACIÓN DE HIPÓTESIS NULA No se seleccionó la hipótesis nula de que "el ejercicio aeróbico sostenido no reduce la presión arterial en adultos jóvenes nacidos pretérmino". Más bien, los estudios en cohortes de mayor edad (antecedentes de nacimiento no evaluados) sugieren fuertemente que el ejercicio aeróbico regular tiene un efecto reductor de la presión arterial. Investigaciones anteriores han identificado diferencias en la estructura y función del corazón y los vasos sanguíneos de adultos jóvenes nacidos prematuros frente a los nacidos a término. En consecuencia, en este estudio se probará la hipótesis de que "el ejercicio aeróbico regular provocará diferentes efectos de reducción de la presión arterial en adultos jóvenes nacidos prematuros con presión arterial elevada frente a adultos jóvenes nacidos a término con presión arterial elevada".

SELECCIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA Una revisión sistemática y un metanálisis recientes de ensayos controlados aleatorios identificaron una disminución promedio de 5,4 mmHg en la presión arterial sistólica (PAS) después de la intervención a través del ejercicio supervisado en adultos jóvenes con prehipertensión (presión arterial sistólica promedio al inicio de 126 mmHg). La desviación estándar del cambio posterior a la intervención fue de 8,7 mmHg. Los datos piloto transversales disponibles de los investigadores sugieren que el cambio será mayor en las participantes nacidas antes de término y en las participantes expuestas a la hipertensión materna durante el embarazo. Para calcular el tamaño de la muestra, los investigadores utilizaron un cambio estimado de 5 mmHg después de 4 meses de intervención. Los investigadores utilizaron una SD de 11,3 de la SD agrupada para la presión arterial sistólica ambulatoria a partir de datos piloto transversales. Observar un efecto del tratamiento sobre la presión arterial sistólica de 5 mmHg, potenciado al 80% (p=0,05) requiere un tamaño de muestra total de 164 participantes. La desviación SD para la presión arterial diastólica combinada de 24 horas despierto es de 8,3 mmHg. Observar un efecto del tratamiento sobre la presión arterial diastólica de 5 mmHg, potenciado al 80% (p=0,05) requiere un tamaño de muestra total de 114 participantes. Los cálculos de potencia para la presión arterial sistólica se utilizan para determinar el tamaño final de la muestra, con un ajuste a 200 participantes para permitir una deserción del 18 %. Para garantizar que se responda a los objetivos principales del estudio, el equipo del estudio puede reclutar participantes adicionales para reemplazar a los que abandonan el estudio.

POR QUÉ SE SELECCIONÓ EL DISEÑO Y LA METODOLOGÍA El diseño y la metodología de TEPHRA se seleccionaron para basarse en dos estudios en curso estrechamente relacionados, EXPRESSO y YACHT2 (resumidos a continuación). EXPRESSO y YACHT2 recopilan datos que brindan información significativa para caracterizar mejor las normas de actividad y los sistemas cardiovasculares de adultos jóvenes con diversos antecedentes de nacimiento. TEPHRA avanza en estos temas de investigación empleando un brazo de intervención (ejercicio aeróbico) para investigar los efectos del ejercicio sobre la presión arterial y la estructura y función del sistema cardiovascular.

JUSTIFICACIÓN PARA INCLUIR UN BRAZO DE CONTROL Estudios previos han identificado diferencias anatómicas y funcionales en los sistemas cardiovasculares de adultos jóvenes nacidos prematuros en comparación con controles nacidos a término. Los investigadores buscan comprender la importancia clínica de estas diferencias, la respuesta al tratamiento (en este caso, el ejercicio) solo puede evaluarse adecuadamente comparando la cohorte de nacidos prematuros con los controles.

MINIMIZACIÓN DE EFECTOS Y SESGO DEL INVESTIGADOR

Debido a la naturaleza de la intervención (sesiones de ejercicio supervisadas frente a niveles de actividad "normales"), TEPHRA es un ensayo no ciego. Sin embargo, se tomarán numerosas medidas para minimizar los efectos del investigador, que incluyen:

• Todas las imágenes del subestudio de resonancia magnética serán evaluadas por investigadores que desconocen los detalles de los participantes.

  -- Todas las demás imágenes (es decir, La ecografía del corazón y las imágenes de los vasos sanguíneos pequeños) serán evaluadas por investigadores que desconocen los detalles de los participantes

• El análisis de todas las muestras de sangre será realizado por laboratorios o investigadores que desconocen los detalles de los participantes.
• Los protocolos de apoyo a la intervención están estandarizados para todos los participantes.
• El líder de campo del equipo de intervención (realiza visitas al gimnasio, etc.) no conoce los detalles de los participantes y no recopila las medidas primarias del estudio.

PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO Y RECOLECCIÓN DE DATOS

VISITAS DE DETECCIÓN Procedimientos de la visita de detección (Visita 0, tiempo total 1 hora) Se recopilarán la altura, el peso, la composición corporal y la presión arterial. Los investigadores también pedirán a los candidatos que brinden información sobre su historial médico y actividad física, y antecedentes de nacimiento.

• Electrocardiograma (ECG) (20 minutos) Se realizará un ECG para verificar el funcionamiento básico del corazón colocando 12 almohadillas adhesivas en el pecho para registrar las señales eléctricas que emite el corazón cuando late. Si lo desea, los investigadores harán arreglos para que el candidato prefiera un investigador masculino o femenino para configurar el ECG. El ECG tomará alrededor de 20 minutos y será revisado por un médico capacitado. Siempre que el candidato esté dispuesto a continuar y no se cumplan los criterios de exclusión, un investigador colocaría al candidato un monitor de presión arterial de 24 horas.
• Ajuste del equipo de monitoreo las 24 horas (5 minutos) Si la evaluación indica que el candidato puede ser un buen candidato para la prueba, el equipo del estudio también le pedirá que use un monitor de presión arterial durante 24 horas. Consiste en un manguito de presión arterial que se coloca en la parte superior del brazo y que se ajusta fácilmente debajo de la ropa. El brazalete está unido por un cable a una pequeña caja que es un poco más grande que una baraja de cartas. Esto puede colocarse en un bolsillo o sujetarse a un cinturón proporcionado por el equipo de investigación. El manguito se inflará y desinflará cada 30 minutos durante el día y cada 60 minutos por la noche para medir la presión arterial. Es poco probable que perturbe el sueño y se les pide a los participantes que apaguen el monitor mientras conducen (el equipo de investigación les mostrará cómo encender y apagar el dispositivo). Se proporcionará un sobre con la dirección y el franqueo pagados para devolver el monitor. Si todas las medidas de selección indican que el candidato es una buena opción para el ensayo y le gustaría continuar, los investigadores programarán un horario conveniente para que se reúnan para sus visitas de prueba principales en el Centro de Investigación Clínica Cardiovascular en el Centro de Investigación Clínica John Radcliffe. Hospital de Oxford.

VISITAS DE ESTUDIO PRINCIPALES FINALIZACIÓN DE LAS VISITAS DE ESTUDIO 1-3 (3 horas por visita)

Hay tres visitas principales planificadas para cada participante:

• Visita 1: realizada al comienzo del ensayo (línea de base)
• Visita 2: realizada ~ 16 semanas después del ensayo (esta visita coincide con la finalización de la intervención de ejercicio estructurado)
• Visita 3: realizada después de 52 semanas (al final del ensayo)

Nota: si la Visita 1 se realiza dentro de los 30 días posteriores a la evaluación y el participante no ha tenido cambios en el estado médico o de actividad física, algunas medidas físicas básicas (p. presión arterial de 24 horas y composición corporal) no serán reevaluados. Aparte de esta excepción señalada, las mismas evaluaciones se repetirán en las visitas de prueba 1-3. Se les pedirá a los participantes que solo tengan agua durante 4 horas antes de cada visita.

• Cuestionario (30 minutos) Este recopilará información más detallada sobre actividades físicas y también información sobre el estilo de vida, como las rutinas diarias y el consumo de alcohol y tabaco.
• Medidas físicas (15 minutos) (como se indica, si la visita inicial se realiza dentro de los 30 días posteriores a la selección, algunas medidas no se repetirán). Los investigadores medirán la presión arterial y pedirán a los participantes que caminen sobre el piso durante 10 metros mientras usan un sensor montado en el cinturón. Se le pedirá al participante que dé una muestra de orina para detectar la presencia de proteína como indicador de la función cardiovascular y de los vasos sanguíneos relacionada con la presión arterial.

• Medidas cardiovasculares (45 minutos)

  • Imágenes de vasos pequeños Los investigadores utilizarán una cámara especial para tomar una imagen de los vasos sanguíneos en la retina de los participantes. Este es un procedimiento simple y no invasivo que utiliza una cámara especial que mira a través de la pupila para observar los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo. Esto es indoloro y no requiere ningún contacto físico con el ojo. Los investigadores también pueden usar un microscopio especial para tomar imágenes de video de los pequeños vasos sanguíneos en el dorso de un dedo. Este también es un procedimiento indoloro y no invasivo.
  • Medición de la rigidez vascular Los investigadores medirán la rigidez de los vasos sanguíneos colocando un manguito inflable en un brazo y también por encima de una rodilla. Este también es un procedimiento indoloro y no invasivo.
  • Ecocardiograma Los investigadores realizarán una ecografía (Ecocardiograma o "ECHO") del corazón. Se les pedirá a los participantes que se desnuden hasta la cintura y se pongan una bata de hospital desatada en la parte delantera para permitir que los investigadores del estudio accedan a colocar la sonda de ultrasonido en el pecho. Los participantes se acostarán sobre una mesa de tratamiento acolchada sobre su lado izquierdo. La sonda se coloca en el pecho y se usa gel lubricante para que la sonda haga buen contacto con la piel. Luego, las ondas de ultrasonido crean imágenes del corazón en el monitor del escáner. El equipo de investigación está capacitado para realizar ecocardiogramas y se asegurará de que se mantenga la privacidad durante la visita. Los participantes pueden solicitar que un ecocardiógrafo del mismo sexo realice el ecocardiograma.
• Prueba de ejercicio cardiopulmonar (50 minutos) Durante la prueba de ejercicio, se les pedirá a los participantes que donen un total de hasta 150 ml (8 a 9 cucharadas) de sangre en cada visita de prueba. Las muestras de sangre se almacenarán y analizarán en busca de compuestos naturales y genes involucrados en la función de los vasos sanguíneos y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Para permitir la recolección de muestras de sangre, se colocará una cánula en una vena de la mano o el brazo de los participantes. La cánula es un tubo de plástico flexible muy pequeño que se inserta con una aguja y permite la recolección de sangre sin necesidad de múltiples pinchazos con la aguja. También es posible obtener muestras de sangre convencionales, que implican varios pinchazos con agujas, si el participante lo prefiere.

Las pruebas de ejercicio permitirán la evaluación de la función cardíaca y pulmonar durante el ejercicio y es la misma prueba que se usa en los atletas para ver qué tan bien responden al ejercicio. La prueba de esfuerzo se realizará en una bicicleta estática. Les pediremos a los participantes que usen ropa adecuada para hacer ejercicio, como pantalones cortos o pantalones de chándal holgados y una camiseta cómoda (ropa hospitalaria disponible si es necesario). Los participantes respirarán a través de una abertura en una máscara que se coloca sobre la boca y la nariz mientras hacen ejercicio, lo que permitirá medir el uso de oxígeno y el estado físico. Los participantes pueden detener la prueba en cualquier momento y por cualquier motivo. Mientras pedalean en la bicicleta, se registrará la respuesta de su cuerpo, como la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Los participantes llevarán un manguito de presión arterial en un brazo que se inflará ocasionalmente durante la prueba de ciclismo. Los investigadores colocarán tres pequeñas almohadillas adhesivas en la espalda de los participantes para registrar y ECG durante la prueba.

La prueba de ejercicio dura aproximadamente de 10 a 15 minutos y los participantes pedalearán contra una resistencia que aumenta gradualmente. La prueba está diseñada para ser cada vez más difícil a medida que avanza y será muy exigente físicamente durante los últimos 3-4 minutos. Es probable que esto haga que los participantes se sientan bastante agotados, respiren con dificultad y les duelan los músculos de las piernas (especialmente si no están acostumbrados a hacer ejercicio). Después de la prueba, los participantes pedalearán contra una resistencia mínima para enfriarse.

--Toma de muestras de sangre Antes, inmediatamente después y 20 minutos después de la prueba de ejercicio, se utilizará la cánula en el dorso de la mano o el brazo para tomar una muestra de sangre. Esto permitirá que el equipo de estudio mida los cambios en la sangre asociados con el ejercicio.

MONITOREO DE DATOS Un Comité de Monitoreo de Datos independiente monitoreará y auditará el proyecto de investigación y los datos recolectados.

ANÁLISIS El análisis se realizará por intención de tratar (ITT). Es decir, después de la aleatorización, los participantes serán analizados según su grupo de intervención asignado, independientemente de lo que realmente reciban.

Las características demográficas de los pacientes y otra información inicial se resumirán por grupo de tratamiento. Se presentarán números (con porcentajes) para variables binarias y categóricas y media (desviación estándar) o mediana (intercuartil o rango completo) para variables continuas. La normalidad de las variables se evaluará mediante la evaluación visual de las curvas de normalidad y la prueba de Shapiro-Wilk. El análisis del resultado primario se evaluará mediante el análisis de covarianza (ANCOVA) ajustando los valores iniciales y los factores de minimización utilizados en el proceso de asignación al azar. Los resultados se presentarán como la diferencia media ajustada en el cambio de la presión arterial ambulatoria entre los grupos aleatorizados a los 4 meses con intervalos de confianza (IC) del 95 % y un valor de p bilateral asociado. El análisis de los resultados secundarios también se realizará mediante el análisis de covarianza (ANCOVA) para establecer un modelo de covariante para examinar el efecto de la estructura cardíaca, la función vascular y los comportamientos del estilo de vida en la capacidad de ejercicio. Los resultados medidos en más de una ocasión se analizarán utilizando un modelo de efectos mixtos. Si no se cumplen los supuestos del modelo y se observa evidencia de salida de la Normalidad, se emplearán transformaciones de los datos o se realizarán pruebas no paramétricas. El análisis estadístico se llevará a cabo utilizando el software estadístico STATA o SPSS.