Prova di esercizio per prevenire l'ipertensione nei giovani adulti (TEPHRA)

DESIGN TEPHRA è uno studio di controllo randomizzato che studia gli effetti cardiovascolari (pressione sanguigna, struttura e funzione) dell'intervento di esercizio aerobico nei giovani adulti con pressione sanguigna elevata. Lo studio confronterà i risultati nei partecipanti nati prematuri rispetto ai partecipanti nati a termine.

GIUSTIFICAZIONE SCIENTIFICA 1 adulto su 4 sviluppa ipertensione, un fattore di rischio per malattie cardiache e ictus. Sebbene l'ipertensione arteriosa stia diventando più comune nei giovani adulti, una recente revisione della letteratura mostra che la maggior parte delle ricerche sull'esercizio fisico e sulla pressione sanguigna si è concentrata sulle popolazioni più anziane. L'effetto dell'esercizio sulla pressione sanguigna dei giovani adulti nati pretermine non è stato ben studiato o riportato. La maggior parte dei bambini nasce a termine (tra le 37 e le 42 settimane di gestazione), ma 1 bambino su 10 nasce prematuro (pretermine). Le prove suggeriscono che la nascita pretermine può essere associata a pressioni del sangue più elevate e differenze nelle dimensioni, nella forma e nella funzione del cuore e dei vasi sanguigni. Queste differenze possono alterare il modo in cui la pressione sanguigna e il sistema cardiovascolare di una persona rispondono all'esercizio. Questi fattori hanno contribuito ai ricercatori che perseguono questo studio di ricerca.

Il processo è un veicolo per saperne di più sull'ipertensione nei giovani adulti e su come l'esercizio fisico aiuta a ridurre la pressione sanguigna. Studierà la struttura e la funzione del sistema cardiovascolare e come risponde all'esercizio. Cercherà specificamente di migliorare la comprensione di come le storie di nascita, come la nascita prematura, possano influenzare la pressione sanguigna e la risposta all'esercizio fisico.

Questo studio cerca di illuminare informazioni clinicamente rilevanti per una delle malattie più diffuse nel Regno Unito (ipertensione).

CONTESTO E OBIETTIVI

1 bambino su 10 nasce pretermine e gli studi hanno identificato la nascita pretermine associata a un aumento del rischio di ipertensione e ridotta capacità di esercizio. Questo studio mira a far progredire la comprensione di come l'esercizio aerobico influenzi la pressione sanguigna e la struttura e la funzione cardiovascolare negli adulti di età compresa tra 18 e 35 anni con diversi background di nascita.

PARTECIPANTI:

200 partecipanti (100 nati pretermine e 100 nati a termine) di età compresa tra 18 e 35 anni con pressione sanguigna elevata.

RECLUTAMENTO:

1. Pubblicità aperta
2. Servizi di ipertensione presso il John Radcliffe Hospital
3. Precedenti partecipanti allo studio
4. Ambulatori del medico locale

RAZIONALE E FINANZIAMENTO Il razionale e il progetto dello studio sono stati sottoposti a revisione paritaria per ottenere finanziamenti esterni dal Wellcome Trust ed è stato sostanzialmente informato da una significativa interazione con il pubblico e il gruppo di coinvolgimento dei pazienti.

ACRONIMI AE Evento avverso CI Sperimentatore capo CRF Modulo di segnalazione del caso CTRG Sperimentazioni cliniche e ricerca Governance, Università di Oxford GCP Buona pratica clinica Medico di base Medico generico ICF Modulo di consenso informato NHS Servizio sanitario nazionale PI Sperimentatore principale PIL Foglio informativo per partecipanti/pazienti R&S NHS Trust Dipartimento di ricerca e sviluppo RCT Studio di controllo randomizzato REC Research Comitato etico SOP Procedura operativa standard

RECLUTAMENTO

I partecipanti saranno reclutati attraverso quattro approcci:

1. Clinica ambulatoriale per l'ipertensione, John Radcliffe Hospital, Oxford.
2. Pubblicità aperta rivolta ai residenti e agli studenti di Oxford
3. Contattare coloro che hanno dato il consenso ad essere contattati per ricerche da precedenti studi eticamente approvati
4. Ambulatori del medico locale

Ogni approccio è stato considerato dal punto di vista del partecipante e discusso con il nostro gruppo di coinvolgimento del pubblico e dei pazienti. La collaborazione del team clinico che gestisce il servizio di ipertensione rispecchierà il processo utilizzato nello studio YACHT2 (NHS REC Form Reference:

14/SC/0275 IRAS Versione 3.5 Data: 06/05/2014

i) Consenso dei partecipanti Il processo di consenso informato ha lo scopo di facilitare la comprensione dello studio da parte dei partecipanti. Le informazioni complete sullo studio saranno fornite ai partecipanti prima della richiesta del consenso, consentendo il tempo di interpretare le informazioni e porre domande correlate. Investigatori dello studio addestrati faciliteranno il processo di consenso informato. Saranno esclusi i partecipanti che non hanno la capacità di fornire il consenso informato.

ii) Sicurezza dei partecipanti Prima dell'arruolamento nello studio, ai partecipanti verrà data l'opportunità di considerare appieno le procedure dello studio. Il gruppo di studio pone l'accento sulla comprensione dei partecipanti che le procedure di studio comportano l'esecuzione di un test di esercizio massimo e l'uso di dispositivi di monitoraggio (pressione sanguigna e attività fisica) nei loro ambienti domestici come parte dello studio. Il team sottolineerà inoltre che i partecipanti verranno inseriti in modo casuale nel gruppo di esercizio o di controllo e il gruppo di esercizio in particolare richiederà un impegno sostanziale di tempo e sforzo fisico per completare gli obiettivi di intervento di 16 settimane. Il team di supporto all'intervento fornirà guida individuale e supporto al gruppo di esercizi per supportare i partecipanti nel raggiungere i loro obiettivi di esercizio nel modo più sicuro possibile. La componente di intervento dell'esercizio è progettata a un livello di intensità (60-80% della frequenza cardiaca massima) e frequenza (3 volte a settimana) coerente con le linee guida standard per la costruzione sicura della forma fisica aerobica.

Gli investigatori sottolineeranno che il sottostudio MRI comporta il sottoporsi a risonanza magnetica con forti campi magnetici e richiede uno screening aggiuntivo per le controindicazioni. Tutti i partecipanti saranno sottoposti a screening completo per garantire che non vi siano controindicazioni alla partecipazione sicura allo studio. Le procedure dello studio sono sicure e comunemente utilizzate sia nella ricerca che nella pratica clinica. La partecipazione allo studio non comporta rischi o oneri significativi per i partecipanti.

RISERVATEZZA Tutte le informazioni ei documenti raccolti saranno archiviati in modo sicuro e conservati con la massima riservatezza in conformità con i Principi Caldicott e il Data Protection Act.

v) Campioni di studio, risultati di indagini e reperti incidentali. L'uso dei campioni di studio e delle indagini dei partecipanti è chiaramente definito nel foglietto illustrativo del partecipante e sarà spiegato durante il processo di consenso informato. Le indagini utilizzate nello studio sono puramente a scopo di ricerca, ma sono in atto procedure operative standard nell'improbabile eventualità di risultati accidentali significativi per il benessere dei partecipanti. È possibile che alcuni campioni vengano utilizzati per la ricerca genetica. I test genetici comporteranno l'osservazione delle variazioni comuni nei geni che influenzano il funzionamento dei vasi sanguigni. Non proponiamo di testare le malattie genetiche ereditarie. Non ci sono prove che suggeriscano che i risultati di questi studi genetici possano avere implicazioni significative per i partecipanti.

C. Completamento dello studio Gli opuscoli informativi sui partecipanti e il processo di consenso informato spiegano chiaramente i risultati attesi dello studio e come verranno archiviate le informazioni sui partecipanti. Alla fine dello studio, il gruppo di studio coordinerà la diffusione dei dati di questo studio tramite abstract di riviste, articoli e presentazioni orali/scritte. Eventuali pubblicazioni scientifiche derivanti dallo studio saranno disponibili su richiesta a tutti i partecipanti così come una sintesi dei principali risultati.

CONSIDERAZIONE DELLE IPOTESI NULLE Un'ipotesi nulla secondo cui "l'esercizio aerobico prolungato non riduce la pressione arteriosa nei giovani adulti nati pretermine" non è stata selezionata. Piuttosto, gli studi su coorti più anziane (precedenti di nascita non valutati) suggeriscono fortemente che l'esercizio aerobico regolare ha un effetto di riduzione della pressione sanguigna. Precedenti ricerche hanno identificato differenze nella struttura e nella funzione del cuore e dei vasi sanguigni dei giovani adulti nati pretermine rispetto ai nati a termine. Di conseguenza, in questo studio verrà testata l'ipotesi che "l'esercizio aerobico regolare provocherà diversi effetti di abbassamento della pressione sanguigna nei giovani adulti nati prematuri con pressione sanguigna elevata rispetto ai giovani adulti nati a termine con pressione sanguigna elevata".

SELEZIONE DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE Una recente revisione sistematica e una meta-analisi di studi di controllo randomizzati hanno identificato una diminuzione media di 5,4 mmHg della pressione arteriosa sistolica (SBP) post-intervento tramite esercizio supervisionato in giovani adulti con preipertensione (pressione arteriosa sistolica media al basale 126 mmHg). La deviazione standard del cambiamento post intervento è stata di 8,7 mmHg. I dati pilota trasversali disponibili dei ricercatori suggeriscono che il cambiamento sarà più elevato nei partecipanti nati pretermine e nei partecipanti esposti all'ipertensione materna durante la gravidanza. Per calcolare la dimensione del campione, i ricercatori hanno utilizzato una variazione stimata di 5 mmHg dopo 4 mesi di intervento. I ricercatori hanno utilizzato una SD di 11,3 dalla SD aggregata per la pressione arteriosa sistolica ambulatoriale dai dati pilota trasversali. Per osservare un effetto del trattamento sulla pressione arteriosa sistolica di 5 mmHg, potenziato all'80% (p=0,05) richiede un campione totale di 164 partecipanti. La deviazione SD per la pressione arteriosa diastolica aggregata nelle 24 ore di veglia è di 8,3 mmHg. Osservare un effetto del trattamento sulla pressione arteriosa diastolica di 5 mmHg, potenziato all'80% (p=0,05) richiede un campione totale di 114 partecipanti. I calcoli della potenza per la pressione arteriosa sistolica vengono utilizzati per determinare la dimensione finale del campione, con aggiustamento a 200 partecipanti per consentire un attrito del 18%. Per garantire che gli obiettivi primari dello studio ricevano una risposta, il team dello studio può reclutare ulteriori partecipanti per sostituire quelli che abbandonano lo studio.

PERCHÉ IL PROGETTO E LA METODOLOGIA SONO STATI SELEZIONATI Il progetto e la metodologia TEPHRA sono stati selezionati per basarsi su due studi in corso strettamente correlati, EXPRESSO e YACHT2 (riassunti di seguito). EXPRESSO e YACHT2 raccolgono dati che forniscono informazioni significative su una migliore caratterizzazione delle norme di attività e dei sistemi cardiovascolari di giovani adulti con diversi background di nascita. TEPHRA porta avanti questi temi di ricerca impiegando un braccio di intervento (esercizio aerobico) per studiare gli effetti dell'esercizio sulla pressione sanguigna e sulla struttura e funzione del sistema cardiovascolare.

GIUSTIFICAZIONE PER INCLUDERE UN BRACCIO DI CONTROLLO Studi precedenti hanno identificato differenze anatomiche e funzionali nei sistemi cardiovascolari di giovani adulti nati pretermine rispetto ai controlli nati a termine. Gli investigatori cercano di comprendere il significato clinico di queste differenze, la risposta al trattamento (in questo caso l'esercizio) può essere valutata correttamente solo confrontando la coorte di nati prematuri con i controlli.

MINIMIZZAZIONE DEGLI EFFETTI DEI RICERCATORI E DEL BIAS

A causa della natura dell'intervento (sessioni di esercizio supervisionate rispetto a livelli di attività "normali"), TEPHRA è uno studio aperto. Tuttavia, saranno prese numerose misure per ridurre al minimo gli effetti dello sperimentatore, tra cui:

• Tutte le immagini del sottostudio MRI saranno valutate da investigatori che sono accecati dai dettagli dei partecipanti

  -- Tutte le altre immagini (es. L'ecografia del cuore e l'imaging dei piccoli vasi sanguigni) saranno valutati da ricercatori che sono accecati dai dettagli dei partecipanti

• L'analisi di tutti i campioni di sangue sarà completata da laboratori o investigatori che sono accecati dai dettagli dei partecipanti
• I protocolli di supporto agli interventi sono standardizzati per tutti i partecipanti
• Il team di intervento sul campo (conduce visite in palestra ecc.) è cieco ai dettagli dei partecipanti e non raccoglie le misure di studio primarie

PROCEDURE DI STUDIO E RACCOLTA DEI DATI

VISITE DI SCREENING Procedure della visita di screening (Visita 0, tempo totale 1 ora) Saranno raccolti altezza, peso, composizione corporea e pressione sanguigna. Gli investigatori chiederanno inoltre ai candidati di fornire informazioni sulla loro storia medica, attività fisica e storia della nascita.

• Elettrocardiogramma (ECG) (20 minuti) Verrà eseguito un ECG per controllare la funzione cardiaca di base posizionando 12 cuscinetti adesivi sul petto per registrare i segnali elettrici che il cuore emette quando batte. Se lo si desidera, gli investigatori organizzeranno la preferenza di un candidato di un investigatore maschio o femmina per impostare l'ECG. L'ECG richiederà circa 20 minuti e sarà esaminato da un medico qualificato. A condizione che il candidato sia felice di continuare e che non siano soddisfatti criteri di esclusione, un investigatore dovrebbe quindi dotare il candidato di un monitor della pressione arteriosa 24 ore su 24.
• Applicazione di apparecchiature di monitoraggio 24 ore su 24 (5 minuti) Se lo screening indica che il candidato potrebbe essere idoneo per lo studio, il team dello studio chiederà inoltre al candidato di indossare un misuratore di pressione sanguigna per 24 ore. Consiste in un bracciale per la pressione sanguigna indossato sulla parte superiore del braccio che si adatta facilmente sotto i vestiti. Il polsino è attaccato da un guinzaglio a una piccola scatola leggermente più grande di un mazzo di carte. Questo può essere messo in tasca o attaccato a una cintura fornita dal team di ricerca. Il bracciale si gonfierà e si sgonfierà ogni 30 minuti durante il giorno e ogni 60 minuti durante la notte per misurare la pressione sanguigna. È improbabile che disturbi il sonno e ai partecipanti viene chiesto di spegnere il monitor durante la guida (il team di ricerca mostrerà loro come accendere e spegnere il dispositivo). Verrà fornita una busta preaffrancata e indirizzata per la restituzione del monitor. Se tutte le misure di screening indicano che il candidato è adatto e sicuro per il percorso e desidera procedere, gli investigatori organizzeranno un momento conveniente per incontrarsi per le loro principali visite di prova presso la Cardiovascular Clinical Research Facility presso il John Radcliffe Ospedale di Oxford.

PRINCIPALI VISITE DI STUDIO COMPLETAMENTO DELLE VISITE DI STUDIO 1-3 (3 ore per visita)

Sono previste tre visite principali per ogni partecipante:

• Visita 1: condotta all'inizio della prova (basale)
• Visita 2: condotto ~ 16 settimane nel processo (questa visita coincide con il completamento dell'intervento di esercizio strutturato)
• Visita 3: condotta dopo 52 settimane (al termine della prova)

Nota: se la visita 1 è entro 30 giorni dallo screening e il partecipante non ha avuto cambiamenti nello stato di attività medica o fisica, alcune misure fisiche di base (es. pressione arteriosa nelle 24 ore e composizione corporea) non saranno rivalutati. A parte questa nota eccezione, le stesse valutazioni saranno ripetute alle visite di prova 1-3. Ai partecipanti verrà chiesto di avere solo acqua per 4 ore prima di ogni visita

• Questionario (30 minuti) Raccoglierà informazioni più dettagliate sulle attività fisiche e anche informazioni sullo stile di vita come le routine quotidiane e l'uso di alcol e tabacco.
• Misurazioni fisiche (15 minuti) (come indicato, se la visita di riferimento è entro 30 giorni dallo screening, alcune misurazioni non verranno ripetute). Gli investigatori misureranno la pressione sanguigna e chiederanno ai partecipanti di camminare in piano per 10 metri indossando un sensore montato sulla cintura. Al partecipante verrà chiesto di fornire un campione di urina per verificare la presenza di proteine ​​come indicatore della funzione cardiovascolare e dei vasi sanguigni correlata alla pressione sanguigna.

• Misure cardiovascolari (45 minuti)

  • Imaging di piccoli vasi Gli investigatori utilizzeranno una fotocamera speciale per scattare una foto dei vasi sanguigni nella retina dei partecipanti. Questa è una procedura semplice e non invasiva che utilizza una speciale telecamera che guarda attraverso la pupilla per osservare i vasi sanguigni nella parte posteriore dell'occhio. Questo è indolore e non richiede alcun contatto fisico con l'occhio. Gli investigatori possono anche utilizzare uno speciale microscopio per acquisire immagini video dei piccoli vasi sanguigni sul dorso di un dito. Anche questa è una procedura indolore e non invasiva.
  • Misurazione della rigidità vascolare Gli investigatori misureranno la rigidità dei vasi sanguigni posizionando un bracciale gonfiabile su un braccio e anche sopra un ginocchio. Anche questa è una procedura indolore e non invasiva.
  • Ecocardiogramma Gli investigatori eseguiranno un'ecografia (ecocardiogramma o "ECHO") del cuore. Ai partecipanti verrà chiesto di spogliarsi fino alla vita e indossare un camice da ospedale slacciato sul davanti per consentire agli investigatori dello studio di accedere per posizionare la sonda ecografica sul petto. I partecipanti giacciono su un lettino imbottito sul lato sinistro. La sonda viene posizionata sul petto e viene utilizzata una gelatina lubrificante in modo che la sonda abbia un buon contatto con la pelle. Le onde ultrasoniche creano quindi immagini del cuore sul monitor dello scanner. Il team di ricerca è addestrato per eseguire ecocardiogrammi e garantirà che la privacy sia mantenuta durante tutta la visita. I partecipanti possono richiedere che un ecocardiografo dello stesso sesso esegua l'ecocardiogramma.
• Test da sforzo cardiopolmonare (50 minuti) Durante il test da sforzo, ai partecipanti verrà chiesto di donare un totale di fino a 150 ml (da 8 a 9 cucchiai) di sangue ad ogni visita di prova. I campioni di sangue saranno conservati e analizzati per composti naturali e geni coinvolti nella funzione dei vasi sanguigni e nello sviluppo delle malattie cardiovascolari. Per consentire la raccolta di campioni di sangue, verrà inserita una cannula in una vena della mano o del braccio dei partecipanti. La cannula è un tubo di plastica molto piccolo e flessibile che viene inserito utilizzando un ago e consente la raccolta del sangue senza la necessità di punture multiple. È anche possibile avere un prelievo di sangue convenzionale, che comporta un numero di punture d'ago, se preferito dal partecipante.

Il test da sforzo consentirà la valutazione della funzione cardiaca e polmonare durante l'esercizio ed è lo stesso test utilizzato sugli atleti per vedere quanto bene rispondono all'esercizio. Il test da sforzo verrà eseguito su una cyclette. Chiederemo ai partecipanti di indossare un abbigliamento adeguato per l'esercizio fisico, come pantaloncini o pantaloni sportivi larghi e un top comodo (camici ospedaliere disponibili se necessario). I partecipanti respireranno attraverso un'apertura in una maschera indossata sopra la bocca e il naso durante l'esercizio che consentirà la misurazione dell'uso di ossigeno e della forma fisica. I partecipanti possono interrompere il test in qualsiasi momento per qualsiasi motivo. Mentre pedalano sulla bicicletta, verrà registrata la risposta del loro corpo come la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna. I partecipanti indosseranno un bracciale per la pressione sanguigna su un braccio che verrà gonfiato occasionalmente durante il test del ciclo. Gli investigatori posizioneranno tre piccoli cuscinetti adesivi sulla schiena dei partecipanti per registrare ed ECG durante il test.

Il test di esercizio dura circa 10-15 minuti e i partecipanti pedaleranno contro una resistenza gradualmente crescente. Il test è progettato per essere sempre più difficile man mano che procede e sarà fisicamente molto impegnativo negli ultimi 3-4 minuti. È probabile che ciò faccia sentire i partecipanti piuttosto esausti, respirino pesantemente e i muscoli delle gambe possano far male (in particolare se non sono abituati a fare esercizio). Dopo il test i partecipanti pedaleranno contro una resistenza minima per rinfrescarsi.

--Prelievo di sangue Prima, immediatamente dopo e 20 minuti dopo il test da sforzo, verrà utilizzata la cannula nel dorso della mano o del braccio per prelevare un campione di sangue. Ciò consentirà al team di studio di misurare i cambiamenti nel sangue associati all'esercizio.

MONITORAGGIO DEI DATI Un Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati monitorerà e verificherà il progetto di ricerca ei dati raccolti.

ANALISI L'analisi sarà condotta sulla base dell'intenzione al trattamento (ITT). Questo è, dopo la randomizzazione, i partecipanti verranno analizzati in base al loro gruppo di intervento assegnato indipendentemente da ciò che ricevono effettivamente.

Le caratteristiche demografiche del paziente e altre informazioni di riferimento saranno riassunte per gruppo di trattamento. Verranno presentati i numeri (con percentuali) per le variabili binarie e categoriali e la media (deviazione standard) o la mediana (interquartile o intervallo completo) per le variabili continue. La normalità delle variabili sarà valutata mediante valutazione visiva delle curve di normalità e il test di Shapiro-Wilk. L'analisi dell'esito primario sarà valutata utilizzando l'analisi della covarianza (ANCOVA) aggiustando per i valori basali e i fattori di minimizzazione utilizzati nel processo di randomizzazione. I risultati saranno presentati come differenza media aggiustata nella variazione della pressione arteriosa ambulatoriale tra gruppi randomizzati a 4 mesi con intervalli di confidenza al 95% (IC) e valore p a due code associato. L'analisi degli esiti secondari verrà effettuata anche utilizzando l'analisi della covarianza (ANCOVA) per stabilire un modello co-variante per esaminare l'effetto della struttura cardiaca, della funzione vascolare e dei comportamenti dello stile di vita sulla capacità di esercizio. I risultati misurati in più di un'occasione saranno analizzati utilizzando un modello a effetti misti. Se le assunzioni del modello non sono soddisfatte e si osservano evidenze di scostamento dalla normalità, verranno impiegate trasformazioni dei dati o verranno eseguiti test non parametrici. L'analisi statistica sarà effettuata utilizzando il software statistico STATA o SPSS.