Zkouška cvičení k prevenci hypertenze u mladých dospělých (TEPHRA)

DESIGN TEPHRA je randomizovaná kontrolní studie zkoumající kardiovaskulární účinky (krevní tlak, struktura a funkce) intervence aerobního cvičení u mladých dospělých se zvýšeným krevním tlakem. Studie porovná výsledky u předčasně narozených účastníků vs. účastníků narozených v termínu.

VĚDECKÉ ZDŮVODNĚNÍ U 1 ze 4 dospělých se vyvine vysoký krevní tlak, což je rizikový faktor pro srdeční onemocnění a mrtvici. Ačkoli je vysoký krevní tlak stále častější u mladších dospělých, nedávný přehled literatury ukazuje, že většina výzkumů v oblasti cvičení a krevního tlaku se zaměřila na starší populaci. Vliv cvičení na krevní tlak předčasně narozených mladých dospělých nebyl dostatečně studován ani hlášen. Většina dětí se rodí v termínu (mezi 37.–42. týdnem těhotenství), ale 1 z 10 dětí se rodí předčasně (předčasně). Důkazy naznačují, že předčasný porod může být spojen s vyšším krevním tlakem a rozdíly ve velikosti, tvaru a funkci srdce a cév. Tyto rozdíly mohou změnit, jak krevní tlak a kardiovaskulární systém člověka reagují na cvičení. Tyto faktory přispěly k tomu, že výzkumníci prováděli tuto výzkumnou studii.

Studie je prostředkem, jak se dozvědět více o hypertenzi u mladých dospělých a jak cvičení pomáhá snižovat krevní tlak. Bude zkoumat strukturu a funkci kardiovaskulárního systému a jak reaguje na cvičení. Konkrétně se bude snažit zlepšit porozumění tomu, jak historie narození, jako je předčasné narození, může ovlivnit krevní tlak a reakci na cvičení.

Tato studie se snaží osvětlit klinicky relevantní informace o jednom z nejrozšířenějších onemocnění ve Spojeném království (hypertenze).

POZADÍ A CÍLE

1 z 10 dětí se narodí předčasně a studie zjistily, že předčasný porod je spojen se zvýšeným rizikem vysokého krevního tlaku a sníženou fyzickou zátěží. Cílem této studie je prohloubit pochopení toho, jak aerobní cvičení ovlivňuje krevní tlak a kardiovaskulární strukturu a funkci u dospělých ve věku 18-35 let s různým původem narození.

ÚČASTNÍCI:

200 účastníků (100 předčasně narozených a 100 donošených) ve věku 18-35 let se zvýšeným krevním tlakem.

NÁBOR:

1. Otevřená reklama
2. Hypertenzní služby v nemocnici Johna Radcliffa
3. Předchozí účastníci studie
4. Místní ordinace praktických lékařů

ODŮVODNĚNÍ A FINANCOVÁNÍ Odůvodnění a návrh studie byly přezkoumány, aby bylo zajištěno externí financování od Wellcome Trust, a byly podstatně informovány díky významné interakci s veřejností a skupinou pro zapojení pacientů.

ZKRATKY AE Nežádoucí událost CI Hlavní řešitel CRF Případová zpráva Formulář CTRG Klinické zkoušky a vedení výzkumu, Oxfordská univerzita GCP Správná klinická praxe Praktický lékař ICF Formulář informovaného souhlasu NHS National Health Service PI Hlavní zkoušející PIL Účastník/informace pro pacienty R&D NHS Trust R&D Department Randomizovaná kontrolní zkouška RCT Etická komise pro výzkum REC Standardní operační postup SOP

NÁBOR

Účastníci budou náborováni čtyřmi způsoby:

1. Ambulantní hypertenzní klinika, John Radcliffe Hospital, Oxford.
2. Otevřená reklama zaměřená na obyvatele a studenty Oxfordu
3. Kontaktování těch, kteří dali souhlas k tomu, aby byli kontaktováni pro výzkum z předchozích eticky schválených studií
4. Místní ordinace praktických lékařů

Každý přístup byl zvážen z pohledu účastníka a prodiskutován s naší skupinou pro zapojení veřejnosti a pacientů. Spolupráce klinického týmu provozujícího službu hypertenze bude odrážet proces použitý ve studii YACHT2 (NHS REC Form Reference:

14/SC/0275 IRAS verze 3.5 Datum: 06/05/2014

i) Souhlas účastníka Proces informovaného souhlasu má účastníkům usnadnit pochopení studie. Úplné informace o studii budou účastníkům poskytnuty před získáním souhlasu, což poskytne čas na interpretaci informací a položení souvisejících otázek. Vyškolení zkoušející studie usnadní proces informovaného souhlasu. Účastníci, kteří nebudou schopni poskytnout informovaný souhlas, budou vyloučeni.

ii) Bezpečnost účastníků Před zápisem do studie dostanou účastníci příležitost plně zvážit postupy studie. Studijní tým klade důraz na to, aby účastníci pochopili, že studijní postupy zahrnují provádění testů maximální zátěže a nošení monitorovacích zařízení (krevní tlak a fyzická aktivita) v jejich domácím prostředí jako součást studie. Tým také zdůrazní, že účastníci budou náhodně zařazeni buď do cvičební nebo kontrolní skupiny, a zejména cvičební skupina bude vyžadovat značné časové a fyzické úsilí k dokončení 16týdenních cílů intervence. Intervenční podpůrný tým poskytne cvičební skupině individuální vedení a podporu, aby podpořil účastníky při dosahování jejich cílů cvičení co nejbezpečnějším způsobem. Složka cvičební intervence je navržena na úrovni intenzity (60-80 % maximální tepové frekvence) a frekvence (3krát týdně), které jsou v souladu se standardními pokyny pro bezpečné budování aerobní kondice.

Vyšetřovatelé zdůrazní, že dílčí studie MRI zahrnuje podstoupení zobrazování magnetickou rezonancí se silnými magnetickými poli a vyžaduje další screening kontraindikací. Všichni účastníci budou plně vyšetřeni, aby bylo zajištěno, že neexistují žádné kontraindikace pro bezpečnou účast ve studii. Studijní postupy jsou bezpečné a běžně používané jak ve výzkumu, tak v klinické praxi. Účast ve studii nepředstavuje pro účastníky významné riziko ani zátěž.

DŮVĚRNOST Všechny shromážděné informace a dokumenty budou bezpečně uloženy a uchovávány v přísné důvěrnosti v souladu se zásadami Caldicott a zákonem o ochraně dat.

v)Vzorky studií, výsledky vyšetřování a náhodné nálezy. Použití studijních vzorků a výzkumů účastníků je jasně definováno v informačním letáku pro účastníky a bude vysvětleno během procesu informovaného souhlasu. Šetření použitá ve studii jsou čistě pro výzkumné účely, ale pro nepravděpodobné případy náhodných nálezů, které jsou významné pro pohodu účastníků, jsou zavedeny standardní operační postupy. Je možné, že některé vzorky budou použity pro genetický výzkum. Genetické testy by zahrnovaly sledování běžných variací v genech, které ovlivňují fungování krevních cév. Nenavrhujeme testovat na dědičné genetické choroby. Neexistuje žádný důkaz, který by naznačoval, že výsledky těchto genetických studií budou mít pro účastníky pravděpodobně významné důsledky.

C. Dokončení studie Informační letáky pro účastníky a proces informovaného souhlasu jasně vysvětlují zamýšlené výsledky studie a způsob, jakým budou informace o účastnících uchovávány. Na konci studie bude studijní tým koordinovat šíření dat z této studie prostřednictvím abstraktů časopisů, článků a ústních/písemných prezentací. Veškeré vědecké publikace vyplývající ze studie budou na vyžádání k dispozici všem účastníkům, stejně jako shrnutí hlavních zjištění.

ZVÁŽENÍ NULOVÝCH HYPOTÉZ Nebyla vybrána nulová hypotéza, že „trvalé aerobní cvičení nesnižuje krevní tlak u předčasně narozených mladých dospělých“. Spíše studie u starších kohort (rodné pozadí nebylo hodnoceno) silně naznačují, že pravidelné aerobní cvičení má účinek na snížení krevního tlaku. Předchozí výzkum identifikoval rozdíly ve struktuře a funkci srdce a krevních cév u předčasně narozených mladých dospělých v porovnání s donošenými. V souladu s tím bude v této studii testována hypotéza, že „pravidelné aerobní cvičení vyvolá různé účinky na snížení krevního tlaku u předčasně narozených mladých dospělých se zvýšeným krevním tlakem v porovnání s donošenými mladými dospělými se zvýšeným krevním tlakem“.

VÝBĚR VELIKOSTI VZORKU Nedávný systematický přehled a metaanalýza randomizovaných kontrolních studií identifikovala průměrné snížení systolického krevního tlaku (SBP) o 5,4 mmHg po intervenci prostřednictvím cvičení pod dohledem u mladých dospělých s prehypertenzí (průměrný systolický krevní tlak na výchozí hodnotě 126 mmHg). Pointervenční standardní odchylka změny byla 8,7 mmHg. Dostupné průřezové pilotní údaje výzkumníků naznačují, že změna bude vyšší u předčasně narozených účastnic a účastnic vystavených mateřské hypertenzi během těhotenství. K výpočtu velikosti vzorku výzkumníci použili odhadovanou změnu 5 mmHg po 4 měsících intervence. Vyšetřovatelé použili SD 11,3 ze sdružené SD pro ambulantní systolický krevní tlak z průřezových pilotních dat. Chcete-li pozorovat účinek léčby na systolický krevní tlak 5 mmHg, výkon na 80 % (p=0,05) vyžaduje celkovou velikost vzorku 164 účastníků. Odchylka SD pro sdružený 24hodinový diastolický krevní tlak v bdělém stavu je 8,3 mmHg. Pozorovat léčebný účinek na diastolický krevní tlak 5 mmHg, výkon na 80 % (p=0,05) vyžaduje celkovou velikost vzorku 114 účastníků. Výpočty síly pro systolický krevní tlak se používají k určení konečné velikosti vzorku s úpravou na 200 účastníků, aby bylo možné 18% opotřebení. Aby bylo zajištěno splnění primárních cílů studie, může studijní tým najmout další účastníky, kteří nahradí ty, kteří ze studie odešli.

PROČ BYL VÝBĚR DESIGN A METODOLOGIE Návrh a metodika TEPHRA byly vybrány tak, aby vycházely ze dvou úzce souvisejících probíhajících studií, EXPRESSO a YACHT2 (shrnutí níže). EXPRESSO a YACHT2 shromažďují data, která poskytují významný pohled na lepší charakterizaci norem aktivity a kardiovaskulárních systémů mladých dospělých s různým původem narození. TEPHRA rozvíjí tato výzkumná témata tím, že využívá intervenční rameno (aerobní cvičení) ke zkoumání účinků cvičení na krevní tlak a strukturu a funkci kardiovaskulárního systému.

ZDŮVODNĚNÍ ZAHRNUTÍ KONTROLNÍHO RAMENA Předchozí studie identifikovaly anatomické a funkční rozdíly v kardiovaskulárním systému předčasně narozených mladých dospělých ve srovnání s kontrolami narozenými v termínu. Výzkumníci se snaží porozumět klinickému významu těchto rozdílů, odpověď na léčbu (v tomto případě cvičení) lze správně posoudit pouze porovnáním kohorty předčasně narozených s kontrolami.

MINIMALIZACE ÚČINKŮ VÝZKUMU A PŘEDPISŮ

Vzhledem k povaze intervence (cvičení pod dohledem vs. „normální“ úrovně aktivity) je TEPHRA nezaslepenou studií. Bude však přijata řada opatření k minimalizaci účinků vyšetřovatele, včetně:

• Všechny snímky dílčí studie MRI budou hodnoceny vyšetřovateli, kteří jsou zaslepeni k detailům účastníků

  -- Všechny ostatní obrázky (např. Ultrazvukové zobrazení srdce a malých krevních cév) bude hodnoceno vyšetřovateli, kteří jsou zaslepeni k detailům účastníků

• Analýza všech vzorků krve bude dokončena laboratořemi nebo vyšetřovateli, kteří jsou zaslepeni k detailům účastníků
• Protokoly podpory intervence jsou standardizovány pro všechny účastníky
• Vedoucí intervenčního týmu v terénu (provádí návštěvy tělocvičny atd.) je zaslepený k detailům účastníků a neshromažďuje primární studijní opatření

STUDIJNÍ POSTUPY A SBĚR DAT

SCREENINGOVÉ NÁVŠTĚVY Postupy screeningových návštěv (Návštěva 0, celkový čas 1 hodina) Bude shromážděna výška, hmotnost, složení těla a krevní tlak. Vyšetřovatelé také požádají kandidáty, aby poskytli informace o své anamnéze a fyzické aktivitě a historii narození.

• Elektrokardiogram (EKG) (20 minut) EKG se provede pro kontrolu základní funkce srdce umístěním 12 lepicích podložek na hrudník k zaznamenání elektrických signálů, které srdce vydává, když bije. Je-li to žádoucí, vyšetřovatelé zařídí, aby kandidát upřednostnil zkoušejícího muže nebo ženu pro nastavení EKG. EKG bude trvat asi 20 minut a bude přezkoumáno vyškoleným lékařem. Za předpokladu, že kandidát bude rád pokračovat a nejsou splněna žádná vylučovací kritéria, vyšetřovatel poté kandidátovi vybaví 24hodinový monitor krevního tlaku.
• Instalace 24hodinového monitorovacího zařízení (5 minut) Pokud screening ukáže, že kandidát může být pro zkoušku vhodný, studijní tým také požádá kandidáta, aby měl na sobě monitor krevního tlaku po dobu 24 hodin. Skládá se z manžety na měření krevního tlaku na horní části paže, která se snadno vejde pod oblečení. Manžeta je připevněna vodítkem k malé krabičce, která je o něco větší než balíček karet. To může být umístěno v kapse nebo připevněno k opasku poskytnutému výzkumným týmem. Manžeta se bude nafukovat a vyfukovat každých 30 minut během dne a každých 60 minut v noci pro měření krevního tlaku. Je nepravděpodobné, že by to narušilo spánek a účastníci jsou požádáni, aby vypnuli monitor během jízdy (výzkumný tým jim ukáže, jak zařízení zapnout a vypnout). K vrácení monitoru bude poskytnuta poštovní obálka s adresou. Pokud všechna screeningová opatření naznačují, že kandidát je vhodný a bezpečný pro cestu a chtěli by pokračovat, vyšetřovatelé jim zařídí vhodný čas, aby se sešli na své hlavní zkušební návštěvě v Cardiovascular Clinical Research Facility v John Radcliffe. Nemocnice v Oxfordu.

HLAVNÍ STUDIJNÍ NÁVŠTĚVY UKONČENÍ STUDIJNÍ NÁVŠTĚVY 1-3 (3 hodiny na návštěvu)

Pro každého účastníka jsou naplánovány tři hlavní návštěvy:

• Návštěva 1: provedena na začátku zkoušky (základní stav)
• Návštěva 2: provedena ~ 16 týdnů do zkušebního období (tato návštěva se shoduje s dokončením intervence strukturovaného cvičení)
• Návštěva 3: provedena po 52 týdnech (na konci studie)

Poznámka - Pokud je návštěva 1 do 30 dnů od screeningu a u účastníka nedošlo ke změně zdravotního stavu nebo stavu fyzické aktivity, některá základní fyzická opatření (tj. 24hodinový krevní tlak a složení těla) nebudou znovu hodnoceny. Kromě této uvedené výjimky budou stejná hodnocení opakována při zkušebních návštěvách 1-3. Účastníci budou požádáni, aby měli pouze vodu na 4 hodiny před každou návštěvou

• Dotazník (30 minut) Shromáždí podrobnější informace o fyzických aktivitách a také informace o životním stylu, jako je denní rutina a užívání alkoholu a tabáku.
• Fyzická opatření (15 minut) (jak je uvedeno, pokud je základní návštěva do 30 dnů od screeningu, některá měření se nebudou opakovat). Vyšetřovatelé změří krevní tlak a vyzvou účastníky, aby šli po bytě na vzdálenost 10 metrů a měli na sobě senzor na opasku. Účastník bude požádán, aby poskytl vzorek moči k testování na přítomnost bílkoviny jako indikátoru kardiovaskulární funkce a funkce krevních cév související s krevním tlakem.

• Kardiovaskulární opatření (45 minut)

  • Zobrazování malých cév Vyšetřovatelé použijí speciální kameru k pořízení snímku krevních cév na sítnici účastníků. Jedná se o jednoduchý, neinvazivní postup, který využívá speciální kameru, která se dívá skrz zornici a sleduje krevní cévy v zadní části oka. To je bezbolestné a nevyžaduje žádný fyzický kontakt s okem. Vyšetřovatelé mohou také použít speciální mikroskop k pořízení video snímků malých krevních cév na zadní straně prstu. Jedná se také o bezbolestný, neinvazivní zákrok.
  • Měření vaskulární tuhosti Výzkumníci změří tuhost krevních cév umístěním nafukovací manžety na jednu paži a také nad jedno koleno. Jedná se také o bezbolestný, neinvazivní zákrok.
  • Echokardiogram Vyšetřovatelé provedou ultrazvuk (echokardiogram nebo "ECHO") srdce. Účastníci budou požádáni, aby se svlékli do pasu a oblékli si nemocniční plášť, který je vpředu rozvázán, aby vyšetřovatelé studie měli přístup k umístění ultrazvukové sondy na hrudník. Účastníci budou ležet na polstrovaném ošetřovacím stole na levé straně. Sonda se umístí na hrudník a používá se lubrikační želé, takže sonda má dobrý kontakt s pokožkou. Ultrazvukové vlny pak vytvářejí obrazy srdce na monitoru skeneru. Výzkumný tým je vyškolen k provádění echokardiogramů a zajistí zachování soukromí po celou dobu návštěvy. Účastníci mohou požádat, aby echokardiograf provedl echokardiograf stejného pohlaví.
• Testování kardiopulmonální zátěže (50 minut) Během zátěžového testování budou účastníci požádáni, aby při každé zkušební návštěvě darovali celkem až 150 ml (8 až 9 polévkových lžic) krve. Vzorky krve budou uchovávány a analyzovány na přírodní sloučeniny a geny podílející se na funkci krevních cév a rozvoji kardiovaskulárních onemocnění. Aby bylo možné odebrat vzorky krve, bude účastníkům do žíly na ruce nebo paži umístěna kanyla. Kanyla je velmi malá, ohebná plastová hadička, která se zavádí pomocí jehly a umožňuje odběr krve bez nutnosti opakovaného píchnutí jehlou. Je také možné provést konvenční odběr krve, zahrnující řadu píchnutí jehlou, pokud to účastník dává přednost.

Zátěžové testování umožní hodnocení funkce srdce a plic během cvičení a jedná se o stejný test používaný u sportovců, aby se zjistilo, jak dobře reagují na cvičení. Zátěžový test bude proveden na stacionárním kole. Požádáme účastníky, aby nosili vhodné oblečení na cvičení, jako jsou šortky nebo volné kalhoty a pohodlný top (v případě potřeby jsou k dispozici peelingy v nemocnici). Účastníci budou při cvičení dýchat otvorem v masce nasazené na ústech a nose, což umožní měřit spotřebu kyslíku a kondici. Účastníci mohou test kdykoli ukončit z jakéhokoli důvodu. Při jízdě na kole se zaznamenává reakce jejich těla, jako je srdeční frekvence a krevní tlak. Účastníci budou mít na jedné paži manžetu na měření krevního tlaku, která bude během testu cyklu příležitostně nafouknuta. Vyšetřovatelé umístí na záda účastníků tři malé lepicí podložky pro záznam a EKG během testu.

Zátěžové testování trvá přibližně 10-15 minut a účastníci budou šlapat proti postupně se zvyšujícímu odporu. Test je navržen tak, aby byl s postupem stále obtížnější a na poslední 3-4 minuty bude velmi fyzicky náročný. To pravděpodobně způsobí, že se účastníci budou cítit značně vyčerpaní, těžce dýchají a mohou je bolet svaly nohou (zejména pokud nejsou zvyklí cvičit). Po testu budou účastníci šlapat proti minimálnímu odporu, aby se zchladili.

--Odběr krve Před, bezprostředně po zátěžovém testu a 20 minut po zátěžovém testu bude k odběru vzorku krve použita kanyla na hřbetu ruky nebo paže. To umožní studijnímu týmu měřit změny v krvi spojené s cvičením.

MONITOROVÁNÍ DAT Nezávislý výbor pro monitorování dat bude monitorovat a kontrolovat výzkumný projekt a shromážděná data.

ANALÝZA Analýza bude provedena na základě záměru léčby (ITT). To znamená, že po randomizaci budou účastníci analyzováni podle jejich přidělené intervenční skupiny bez ohledu na to, co skutečně dostávají.

Demografické charakteristiky pacientů a další základní informace budou shrnuty podle léčené skupiny. Budou uvedena čísla (s procenty) pro binární a kategorické proměnné a průměr (směrodatná odchylka) nebo medián (mezikvartilní nebo plný rozsah) pro spojité proměnné. Normalita proměnných bude hodnocena vizuálním hodnocením křivek normality a Shapiro-Wilkovým testem. Analýza primárního výsledku bude posouzena pomocí analýzy kovariance (ANCOVA) upravená o výchozí hodnoty a faktory minimalizace použité v procesu randomizace. Výsledky budou prezentovány jako upravený průměrný rozdíl ve změně ambulantního krevního tlaku mezi randomizovanými skupinami po 4 měsících s 95% intervalem spolehlivosti (CI) a související oboustrannou hodnotou p. Analýza sekundárních výsledků bude také provedena pomocí analýzy kovariance (ANCOVA) k vytvoření kovariantního modelu pro zkoumání vlivu srdeční struktury, vaskulární funkce a životního stylu na zátěžovou kapacitu. Výsledky měřené při více než jedné příležitosti budou analyzovány pomocí modelu smíšených efektů. Pokud nejsou splněny předpoklady modelu a jsou pozorovány důkazy o odchylce od Normality, budou použity transformace dat nebo budou provedeny neparametrické testy. Statistická analýza bude provedena pomocí statistického softwaru STATA nebo SPSS.