Essai d'exercice pour prévenir l'hypertension chez les jeunes adultes (TEPHRA)

CONCEPTION TEPHRA est un essai contrôlé randomisé portant sur les effets cardiovasculaires (tension artérielle, structure et fonction) de l'intervention d'exercice aérobie chez les jeunes adultes ayant une pression artérielle élevée. L'essai comparera les résultats chez les participants nés prématurément à ceux des participants nés à terme.

JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE 1 adulte sur 4 développe une hypertension artérielle, un facteur de risque de maladies cardiaques et d'accidents vasculaires cérébraux. Bien que l'hypertension artérielle soit de plus en plus fréquente chez les jeunes adultes, une revue récente de la littérature montre que la plupart des recherches sur l'exercice et la tension artérielle se sont concentrées sur les populations plus âgées. L'effet de l'exercice sur la tension artérielle des jeunes adultes nés prématurément n'a pas été bien étudié ni rapporté. La plupart des bébés naissent à terme (entre 37 et 42 semaines de gestation), mais 1 bébé sur 10 naît prématurément (prématuré). Les preuves suggèrent que la naissance prématurée peut être associée à des pressions artérielles plus élevées et à des différences dans la taille, la forme et la fonction du cœur et des vaisseaux sanguins. Ces différences peuvent modifier la façon dont la tension artérielle et le système cardiovasculaire d'une personne réagissent à l'exercice. Ces facteurs ont incité les enquêteurs à poursuivre cette étude de recherche.

L'essai est un moyen d'en savoir plus sur l'hypertension chez les jeunes adultes et sur la façon dont l'exercice contribue à réduire la tension artérielle. Il étudiera la structure et la fonction du système cardiovasculaire et comment il réagit à l'exercice. Il cherchera spécifiquement à améliorer la compréhension de la façon dont les histoires de naissance, telles que la naissance prématurée, peuvent influencer la tension artérielle et la réponse à l'entraînement physique.

Cet essai vise à mettre en lumière des informations cliniquement pertinentes pour l'une des maladies les plus répandues au Royaume-Uni (l'hypertension).

CONTEXTE ET OBJECTIFS

1 bébé sur 10 naît prématurément et des études ont identifié que la naissance prématurée est associée à un risque accru d'hypertension artérielle et à une capacité d'exercice réduite. Cet essai vise à faire progresser la compréhension de la façon dont l'exercice aérobie affecte la tension artérielle et la structure et la fonction cardiovasculaires chez les adultes âgés de 18 à 35 ans issus de différents milieux de naissance.

PARTICIPANTS :

200 participants (100 nés avant terme et 100 nés à terme) âgés de 18 à 35 ans et souffrant d'hypertension artérielle.

RECRUTEMENT:

1. Publicité ouverte
2. Services d'hypertension à l'hôpital John Radcliffe
3. Participants à l'étude précédente
4. Cabinets de médecins généralistes locaux

JUSTIFICATION ET FINANCEMENT La justification et la conception de l'étude ont été examinées par des pairs afin d'obtenir un financement externe du Wellcome Trust et ont été considérablement éclairées par une interaction significative avec le public et le groupe de participation des patients.

ACRONYMES AE Événement indésirable IC Chercheur en chef CRF Formulaire de rapport de cas CTRG Essais cliniques et gouvernance de la recherche, Université d'Oxford GCP Bonnes pratiques cliniques Médecin généraliste ICF Formulaire de consentement éclairé NHS National Health Service PI Chercheur principal PIL Participant/Patient Notice d'information R&D NHS Trust R&D Department ECR Essai contrôlé randomisé CER Comité d'éthique de la recherche POS Procédure opérationnelle normalisée

RECRUTEMENT

Les participants seront recrutés selon quatre approches :

1. Clinique externe d'hypertension, hôpital John Radcliffe, Oxford.
2. Publicité ouverte ciblant les résidents et les étudiants d'Oxford
3. Contacter les personnes qui ont consenti à être contactées pour des recherches issues d'études antérieures approuvées sur le plan éthique
4. Cabinets de médecins généralistes locaux

Chaque approche a été considérée du point de vue du participant et discutée avec notre groupe de participation du public et des patients. La collaboration de l'équipe clinique responsable du service d'hypertension reflétera le processus utilisé dans l'étude YACHT2 (référence du formulaire NHS REC :

14/SC/0275 IRAS Version 3.5 Date : 05/06/2014

i) Consentement du participant Le processus de consentement éclairé vise à faciliter la compréhension de l'étude par les participants. Des informations complètes sur l'étude seront fournies aux participants avant de demander leur consentement, ce qui leur laissera le temps d'interpréter les informations et de poser des questions connexes. Des investigateurs de l'étude formés faciliteront le processus de consentement éclairé. Les participants qui n'ont pas la capacité de fournir un consentement éclairé seront exclus.

ii) Sécurité des participants Avant l'inscription à l'étude, les participants auront la possibilité d'examiner pleinement les procédures de l'étude. L'équipe de l'étude met l'accent sur la compréhension des participants que les procédures de l'étude impliquent d'effectuer des tests d'exercice maximal et de porter des appareils de surveillance (tension artérielle et activité physique) dans leur environnement domestique dans le cadre de l'étude. L'équipe soulignera également que les participants seront placés au hasard dans le groupe d'exercice ou de contrôle et que le groupe d'exercice en particulier nécessitera un engagement substantiel de temps et d'efforts physiques pour atteindre les objectifs d'intervention de 16 semaines. L'équipe de soutien à l'intervention fournira des conseils et un soutien individuels au groupe d'exercices pour aider les participants à atteindre leurs objectifs d'exercice de la manière la plus sûre possible. La composante d'intervention d'exercice est conçue à un niveau d'intensité (60 à 80 % de la fréquence cardiaque maximale) et à une fréquence (3 fois par semaine) qui est conforme aux directives standard pour développer en toute sécurité la forme aérobie.

Les enquêteurs souligneront que la sous-étude IRM implique de subir une imagerie par résonance magnétique avec des champs magnétiques puissants et nécessite un dépistage supplémentaire des contre-indications. Tous les participants seront entièrement sélectionnés pour s'assurer qu'il n'y a pas de contre-indications à participer en toute sécurité à l'étude. Les procédures d'étude sont sûres et couramment utilisées dans la recherche et la pratique clinique. La participation à l'étude ne pose pas de risque ou de fardeau significatif pour les participants.

CONFIDENTIALITÉ Toutes les informations et tous les documents collectés seront stockés en toute sécurité et gardés dans la plus stricte confidentialité conformément aux principes de Caldicott et à la loi sur la protection des données.

v)Échantillons d'étude, résultats d'enquête et découvertes fortuites. L'utilisation des échantillons d'étude et des investigations des participants est clairement définie dans la notice d'information du participant et sera expliquée au cours du processus de consentement éclairé. Les enquêtes utilisées dans l'étude sont purement à des fins de recherche, mais des procédures opérationnelles standard sont en place dans le cas peu probable de découvertes fortuites importantes pour le bien-être des participants. Il est possible que certains échantillons soient utilisés pour la recherche génétique. Les tests génétiques impliqueraient d'examiner les variations courantes des gènes qui affectent le fonctionnement des vaisseaux sanguins. Nous ne proposons pas de tester les maladies génétiques héréditaires. Il n'y a aucune preuve suggérant que les résultats de ces études génétiques sont susceptibles d'avoir des implications significatives pour les participants.

C. Achèvement de l'étude Les brochures d'information des participants et le processus de consentement éclairé expliquent clairement les résultats escomptés de l'étude et la manière dont les informations sur les participants seront stockées. À la fin de l'étude, l'équipe d'étude coordonnera la diffusion des données de cette étude via des résumés de revues, des articles et des présentations orales/écrites. Toute publication scientifique découlant de l'étude sera disponible sur demande pour tous les participants ainsi qu'un résumé des principaux résultats.

EXAMEN DES HYPOTHÈSES NULLES Une hypothèse nulle selon laquelle "l'exercice aérobique soutenu ne réduit pas la tension artérielle chez les jeunes adultes nés prématurément" n'a pas été sélectionnée. Au contraire, des études sur des cohortes plus âgées (les antécédents de naissance n'ont pas été évalués) suggèrent fortement que l'exercice aérobique régulier a un effet de réduction de la pression artérielle. Des recherches antérieures ont identifié des différences dans la structure et la fonction du cœur et des vaisseaux sanguins des jeunes adultes nés prématurément par rapport aux nés à terme. En conséquence, l'hypothèse selon laquelle "l'exercice aérobique régulier provoquera différents effets de réduction de la pression artérielle chez les jeunes adultes nés prématurément avec une pression artérielle élevée par rapport aux jeunes adultes nés à terme avec une pression artérielle élevée" sera testée dans cette étude.

SÉLECTION DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON Une revue systématique récente et une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés ont identifié une diminution moyenne de 5,4 mmHg de la pression artérielle systolique (PAS) après l'intervention via un exercice supervisé chez les jeunes adultes souffrant de préhypertension (pression artérielle systolique moyenne au départ de 126 mmHg). L'écart type de changement post-intervention était de 8,7 mmHg. Les données pilotes transversales disponibles des enquêteurs suggèrent que le changement sera plus important chez les participants nés prématurément et les participants exposés à l'hypertension maternelle pendant la grossesse. Pour calculer la taille de l'échantillon, les enquêteurs ont utilisé un changement estimé de 5 mmHg après 4 mois d'intervention. Les enquêteurs ont utilisé un écart-type de 11,3 à partir de l'écart-type regroupé pour la pression artérielle systolique ambulatoire à partir de données pilotes transversales. Pour observer un effet du traitement sur la pression artérielle systolique de 5mmHg, alimenté à 80% (p=0,05) nécessite un échantillon total de 164 participants. L'écart-type pour la pression artérielle diastolique éveillée sur 24 heures regroupée est de 8,3 mmHg. Pour observer un effet du traitement sur la pression artérielle diastolique de 5 mmHg, alimenté à 80 % (p = 0,05) nécessite un échantillon total de 114 participants. Les calculs de puissance pour la pression artérielle systolique sont utilisés pour déterminer la taille finale de l'échantillon, avec un ajustement à 200 participants pour permettre une attrition de 18 %. Pour s'assurer que les principaux objectifs de l'étude sont atteints, l'équipe de l'étude peut recruter des participants supplémentaires pour remplacer ceux qui abandonnent l'étude.

POURQUOI LA CONCEPTION ET LA MÉTHODOLOGIE ONT ÉTÉ SÉLECTIONNÉES La conception et la méthodologie de TEPHRA ont été sélectionnées pour s'appuyer sur deux études en cours étroitement liées, EXPRESSO et YACHT2 (résumées ci-dessous). EXPRESSO et YACHT2 collectent des données qui fournissent des informations importantes pour mieux caractériser les normes d'activité et les systèmes cardiovasculaires des jeunes adultes issus de divers milieux de naissance. TEPHRA fait progresser ces thèmes de recherche en employant un bras d'intervention (exercice aérobie) pour étudier les effets de l'exercice sur la pression artérielle et la structure et la fonction du système cardiovasculaire.

JUSTIFICATION DE L'INCLUSION D'UN BRAS TÉMOIN Des études antérieures ont identifié des différences anatomiques et fonctionnelles dans les systèmes cardiovasculaires des jeunes adultes nés prématurément par rapport aux témoins nés à terme. Les chercheurs cherchent à comprendre la signification clinique de ces différences, la réponse au traitement (dans ce cas, l'exercice) ne peut être correctement évaluée qu'en comparant la cohorte née avant terme aux témoins.

MINIMISATION DES EFFETS ET DES BIAIS DES CHERCHEURS

En raison de la nature de l'intervention (séances d'exercices supervisées par rapport à des niveaux d'activité « normaux »), TEPHRA est un essai sans insu. Cependant, de nombreuses mesures seront prises pour minimiser les effets des enquêteurs, notamment :

• Toutes les images de la sous-étude IRM seront évaluées par des enquêteurs qui ne connaissent pas les détails des participants

  -- Toutes les autres images (par ex. L'échographie du cœur et de l'imagerie des petits vaisseaux sanguins) sera évaluée par des enquêteurs qui ne connaissent pas les détails des participants

• L'analyse de tous les échantillons de sang sera effectuée par des laboratoires ou des enquêteurs qui ne connaissent pas les détails des participants
• Les protocoles de soutien à l'intervention sont normalisés pour tous les participants
• Le responsable de terrain de l'équipe d'intervention (effectue des visites au gymnase, etc.) ne connaît pas les détails des participants et ne collecte pas les mesures primaires de l'étude

PROCÉDURES D'ÉTUDE ET COLLECTE DE DONNÉES

VISITES DE DÉPISTAGE Procédures des visites de dépistage (Visite 0, durée totale 1 heure) La taille, le poids, la composition corporelle et la tension artérielle seront recueillis. Les enquêteurs demanderont également aux candidats de fournir des informations sur leurs antécédents médicaux et leur activité physique, ainsi que sur leurs naissances.

• Électrocardiogramme (ECG) (20 minutes) Un ECG sera effectué pour vérifier la fonction cardiaque de base en plaçant 12 tampons adhésifs sur la poitrine pour enregistrer les signaux électriques émis par le cœur lorsqu'il bat. Si vous le souhaitez, les enquêteurs s'arrangeront pour que le candidat préfère un enquêteur masculin ou féminin pour mettre en place l'ECG. L'ECG prendra environ 20 minutes et sera examiné par un médecin qualifié. À condition que le candidat soit heureux de continuer et qu'aucun critère d'exclusion ne soit rempli, un enquêteur équiperait alors le candidat d'un tensiomètre 24 heures sur 24.
• Installation d'un équipement de surveillance 24 heures sur 24 (5 minutes) Si le dépistage indique que le candidat peut être un bon candidat pour l'essai, l'équipe d'étude demandera également au candidat de porter un tensiomètre pendant 24 heures. Il se compose d'un brassard de tensiomètre porté sur le haut du bras qui se glisse facilement sous les vêtements. La manchette est attachée par une laisse à une petite boîte légèrement plus grande qu'un jeu de cartes. Celui-ci peut être placé dans une poche ou attaché à une ceinture fournie par l'équipe de recherche. Le brassard se gonfle et se dégonfle toutes les 30 minutes pendant la journée et toutes les 60 minutes la nuit pour mesurer la tension artérielle. Il est peu probable que cela perturbe le sommeil et les participants sont invités à éteindre le moniteur pendant qu'ils conduisent (l'équipe de recherche leur montrera comment allumer et éteindre l'appareil). Une enveloppe pré-affranchie et adressée sera fournie pour retourner le moniteur. Si toutes les mesures de sélection indiquent que le candidat correspond bien et en toute sécurité au parcours et qu'il souhaite continuer, les enquêteurs organiseront un moment opportun pour qu'ils se rencontrent lors de leurs principales visites d'essai au centre de recherche clinique cardiovasculaire du John Radcliffe Hôpital d'Oxford.

VISITES D'ÉTUDE PRINCIPALES RÉALISATION DES VISITES D'ÉTUDE 1-3 (3 heures par visite)

Trois visites principales sont prévues pour chaque participant :

• Visite 1 : effectuée au début de l'essai (baseline)
• Visite 2 : menée à environ 16 semaines du début de l'essai (cette visite coïncide avec la fin de l'intervention d'exercice structuré)
• Visite 3 : conduite après 52 semaines (à la fin de l'essai)

Remarque - Si la visite 1 a lieu dans les 30 jours suivant le dépistage et que le participant n'a eu aucun changement dans son état médical ou son activité physique, certaines mesures physiques de base (c. tension artérielle sur 24 heures et composition corporelle) ne seront pas réévalués. En dehors de cette exception notée, les mêmes évaluations seront répétées lors des visites d'essai 1-3. Il sera demandé aux participants de n'avoir que de l'eau pendant 4 heures avant chaque visite

• Questionnaire (30 minutes) Il recueillera des informations plus détaillées sur les activités physiques ainsi que des informations sur le mode de vie telles que les routines quotidiennes et la consommation d'alcool et de tabac.
• Mesures physiques (15 minutes) (comme indiqué, si la visite de référence a lieu dans les 30 jours suivant le dépistage, certaines mesures ne seront pas répétées). Les enquêteurs mesureront la tension artérielle et demanderont aux participants de marcher sur le plat pendant 10 mètres tout en portant un capteur monté sur la ceinture. Le participant sera invité à donner un échantillon d'urine pour tester la présence de protéines comme indicateur de la fonction cardiovasculaire et des vaisseaux sanguins liés à la pression artérielle.

• Mesures cardiovasculaires (45 minutes)

  • Imagerie des petits vaisseaux Les chercheurs utiliseront une caméra spéciale pour prendre une photo des vaisseaux sanguins dans la rétine des participants. Il s'agit d'une procédure simple et non invasive qui utilise une caméra spéciale qui regarde à travers la pupille pour observer les vaisseaux sanguins à l'arrière de l'œil. Ceci est indolore et ne nécessite aucun contact physique avec les yeux. Les enquêteurs peuvent également utiliser un microscope spécial pour prendre des images vidéo des petits vaisseaux sanguins sur le dos d'un doigt. Il s'agit également d'une procédure indolore et non invasive.
  • Mesure de la rigidité vasculaire Les enquêteurs mesureront la rigidité des vaisseaux sanguins en plaçant un brassard gonflable sur un bras et également au-dessus d'un genou. Il s'agit également d'une procédure indolore et non invasive.
  • Échocardiogramme Les enquêteurs effectueront une échographie (échocardiogramme ou "ECHO") du cœur. Les participants seront invités à se déshabiller jusqu'à la taille et à enfiler une chemise d'hôpital qui n'est pas attachée à l'avant pour permettre aux enquêteurs de l'étude d'accéder pour placer la sonde à ultrasons sur la poitrine. Les participants seront allongés sur une table de traitement rembourrée sur leur côté gauche. La sonde est placée sur la poitrine et une gelée lubrifiante est utilisée pour que la sonde soit bien en contact avec la peau. Les ondes ultrasonores créent ensuite des images du cœur sur le moniteur du scanner. L'équipe de recherche est formée pour effectuer des échocardiogrammes et veillera à ce que la confidentialité soit maintenue tout au long de la visite. Les participants peuvent demander qu'un échocardiographe du même sexe réalise l'échocardiogramme.
• Test d'effort cardiopulmonaire (50 minutes) Pendant le test d'effort, les participants seront invités à donner un total de 150 ml (8 à 9 cuillères à soupe) de sang à chaque visite d'essai. Les échantillons de sang seront stockés et analysés pour les composés naturels et les gènes impliqués dans la fonction des vaisseaux sanguins et le développement des maladies cardiovasculaires. Pour permettre le prélèvement d'échantillons de sang, une canule sera placée dans une veine de la main ou du bras des participants. La canule est un très petit tube en plastique flexible qui est inséré à l'aide d'une aiguille et permet le prélèvement de sang sans avoir besoin de plusieurs piqûres d'aiguille. Il est également possible d'avoir un prélèvement sanguin conventionnel, impliquant un certain nombre de piqûres d'aiguille, si le participant le préfère.

Les tests d'effort permettront d'évaluer la fonction cardiaque et pulmonaire pendant l'exercice et sont le même test utilisé sur les athlètes pour voir dans quelle mesure ils réagissent à l'exercice. L'épreuve d'effort sera effectuée sur un vélo stationnaire. Nous demanderons aux participants de porter des vêtements appropriés pour faire de l'exercice, tels que des shorts ou des pantalons de survêtement amples et un haut confortable (blouses d'hôpital disponibles si nécessaire). Les participants respireront à travers une ouverture dans un masque porté sur la bouche et le nez pendant l'exercice, ce qui permettra de mesurer l'utilisation d'oxygène et la condition physique. Les participants peuvent arrêter le test à tout moment pour n'importe quelle raison. Pendant qu'ils pédalent sur le vélo, leur réponse corporelle, telle que la fréquence cardiaque et la pression artérielle, sera enregistrée. Les participants porteront un brassard de tensiomètre sur un bras qui sera gonflé occasionnellement tout au long du test du cycle. Les enquêteurs placeront trois petits tampons adhésifs sur le dos des participants pour enregistrer et enregistrer l'ECG pendant le test.

Le test d'exercice dure environ 10 à 15 minutes et les participants pédaleront contre une résistance progressivement croissante. Le test est conçu pour être de plus en plus difficile à mesure qu'il progresse et sera très exigeant physiquement pendant les 3-4 dernières minutes. Cela risque d'épuiser les participants, de respirer fortement et de leur faire mal aux muscles des jambes (en particulier s'ils ne sont pas habitués à faire de l'exercice). Après le test, les participants pédaleront contre une résistance minimale pour se rafraîchir.

--Échantillonnage sanguin Avant, immédiatement après et 20 minutes après l'épreuve d'effort, la canule située au dos de la main ou du bras sera utilisée pour prélever un échantillon de sang. Cela permettra à l'équipe de l'étude de mesurer les changements dans le sang associés à l'exercice.

SURVEILLANCE DES DONNÉES Un comité indépendant de surveillance des données surveillera et auditera le projet de recherche et les données recueillies.

ANALYSE L'analyse sera effectuée sur la base de l'intention de traiter (ITT). C'est-à-dire qu'après la randomisation, les participants seront analysés en fonction de leur groupe d'intervention attribué, indépendamment de ce qu'ils reçoivent réellement.

Les caractéristiques démographiques des patients et d'autres informations de base seront résumées par groupe de traitement. Les nombres (avec pourcentages) pour les variables binaires et catégorielles et la moyenne (écart-type) ou la médiane (interquartile ou gamme complète) pour les variables continues seront présentés. La normalité des variables sera évaluée par une évaluation visuelle des courbes de normalité et du test de Shapiro-Wilk. L'analyse du résultat principal sera évaluée à l'aide d'une analyse de covariance (ANCOVA) en ajustant les valeurs de référence et les facteurs de minimisation utilisés dans le processus de randomisation. Les résultats seront présentés sous forme de différence moyenne ajustée de la variation de la pression artérielle ambulatoire entre les groupes randomisés à 4 mois avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % et la valeur p bilatérale associée. L'analyse des résultats secondaires sera également effectuée à l'aide d'une analyse de covariance (ANCOVA) pour établir un modèle covariant afin d'examiner l'effet de la structure cardiaque, de la fonction vasculaire et des comportements liés au mode de vie sur la capacité d'exercice. Les résultats mesurés à plus d'une occasion seront analysés à l'aide d'un modèle à effets mixtes. Si les hypothèses du modèle ne sont pas respectées et que des signes d'écart par rapport à la normalité sont observés, des transformations des données seront utilisées ou des tests non paramétriques seront effectués. L'analyse statistique sera effectuée à l'aide du logiciel statistique STATA ou SPSS.