若年成人の高血圧予防のための運動の試み (TEPHRA)

DESIGN TEPHRA は、血圧が上昇している若年成人を対象に、有酸素運動介入による心血管への影響 (血圧、構造、機能) を調査するランダム化対照試験です。 この試験では、早生まれの参加者と正期産の参加者の結果を比較します。

科学的根拠 成人の 4 人に 1 人が高血圧を発症し、心臓病や脳卒中の危険因子となります。 高血圧は若年層でより一般的になってきていますが、最近の文献調査では、運動と血圧に関するほとんどの研究が高齢者に焦点を当てていることが示されています。 早産の若年成人の血圧に対する運動の影響は、十分に研究も報告もされていません。 ほとんどの赤ちゃんは正期産（妊娠 37 ～ 42 週）で生まれますが、10 人に 1 人の赤ちゃんは早期に生まれます（早産）。 早産は血圧の上昇、心臓や血管の大きさ、形、機能の違いと関連している可能性があることを示す証拠があります。 これらの違いにより、人の血圧と心臓血管系が運動にどのように反応するかが変化する可能性があります。 これらの要因が、研究者がこの調査研究を進めることに貢献しました。

この試験は、若年成人の高血圧と、運動が血圧の低下にどのように役立つかについて詳しく学ぶための手段です。 心血管系の構造と機能、そして運動にどのように反応するかを調査します。 具体的には、早産などの出生歴が血圧や運動トレーニングへの反応にどのような影響を与える可能性があるかについての理解を深めようとしている。

この試験は、英国で最も蔓延している病気の 1 つ (高血圧症) について、臨床的に関連する情報を明らかにすることを目的としています。

背景と目的

10人に1人の赤ちゃんは早産で生まれており、早産は高血圧のリスク増加や運動能力の低下と関連していることが研究で確認されています。 この試験は、さまざまな出生背景を持つ18～35歳の成人において、有酸素運動が血圧や心血管の構造と機能にどのような影響を与えるかについて理解を進めることを目的としている。

参加者：

血圧が高めの18～35歳の参加者200名（早産100名、正期産100名）。

募集:

1. オープン広告
2. ジョン・ラドクリフ病院の高血圧サービス
3. 以前の研究参加者
4. 地元の一般家庭の手術

理論的根拠と資金 研究の理論的根拠とデザインは、ウェルカム・トラストからの外部資金を確保するためにピアレビューされており、一般の人々や患者参加グループとの重要な交流によって十分な情報を得ています。

頭字語 AE 有害事象 CI 主任研究者 CRF 症例報告書 CTRG オックスフォード大学臨床試験および研究ガバナンス GCP 優良臨床実践 GP 一般開業医 ICF インフォームドコンセントフォーム NHS 国民保健サービス 主任研究者 PIL 参加者/患者情報リーフレット 研究開発 NHS トラスト研究開発部RCT ランダム化対照試験 REC 研究倫理委員会 SOP 標準運用手順書

募集

参加者は次の 4 つのアプローチで募集されます。

1. オックスフォードのジョン・ラドクリフ病院、高血圧外来クリニック。
2. オックスフォードの居住者と学生をターゲットにしたオープン広告
3. 過去の倫理的に承認された研究の研究のために連絡することに同意した人に連絡する
4. 地元の一般家庭の手術

それぞれのアプローチは参加者の観点から検討され、一般および患者参加グループと議論されました。 高血圧サービスを運営する臨床チームとの協力により、YACHT2 研究で使用されるプロセスが反映されます (NHS REC フォーム参照:

14/SC/0275 IRAS バージョン 3.5 日付: 06/05/2014

i) 参加者の同意 インフォームド・コンセントのプロセスは、参加者の研究に対する理解を促進することを目的としています。 同意を求める前に完全な研究情報が参加者に提供され、情報を解釈して関連する質問をする時間が与えられます。 訓練を受けた研究者がインフォームド・コンセントのプロセスを促進します。 インフォームドコンセントを提供する能力を欠く参加者は除外されます。

ii) 参加者の安全性 研究に登録する前に、参加者には研究手順を十分に検討する機会が与えられます。 研究チームは、研究手順には、研究の一環として自宅環境で最大限の運動テストを実施し、モニタリング装置（血圧や身体活動）を装着することが含まれることを参加者が理解することを重視している。 同チームはまた、参加者はランダムに運動群または対照群に振り分けられ、特に運動群は16週間の介入目標を達成するためにかなりの時間と肉体的努力が必要になることも強調する。 介入サポートチームは、参加者が可能な限り安全な方法で運動目標を達成できるよう、運動グループに個別の指導とサポートを提供します。 運動介入コンポーネントは、有酸素フィットネスを安全に構築するための標準ガイドラインと一致する強度レベル (最大心拍数の 60 ～ 80%) と頻度 (週に 3 回) で設計されています。

研究者らは、MRI サブスタディには強力な磁場を用いた磁気共鳴画像検査が含まれており、禁忌については追加のスクリーニングが必要であることを強調するでしょう。 研究に安全に参加するための禁忌がないことを確認するために、すべての参加者は完全なスクリーニングを受けます。 研究手順は安全であり、研究と臨床の両方で一般的に使用されています。 研究への参加は参加者に重大なリスクや負担をもたらすものではありません。

機密保持 収集されたすべての情報と文書は安全に保管され、カルディコット原則とデータ保護法に従って極秘に保管されます。

v) 研究サンプル、調査結果および付随的発見。 参加者の研究サンプルと調査の使用は参加者情報リーフレットに明確に定義されており、インフォームドコンセントのプロセス中に説明されます。 研究で使用される調査は純粋に研究目的ですが、参加者の健康にとって重要な偶発的な発見が万が一発生した場合に備えて、標準的な作業手順が用意されています。 一部のサンプルが遺伝子研究に使用される可能性があります。 遺伝子検査には、血管の働きに影響を与える遺伝子の一般的な変異を調べることが含まれます。 私たちは、遺伝性の遺伝性疾患の検査を提案するものではありません。 これらの遺伝子研究の結果が参加者に重大な影響を与える可能性を示唆する証拠はありません。

C. 研究の完了 参加者向け情報リーフレットとインフォームドコンセントのプロセスには、研究の意図する結果と参加者情報の保存方法が明確に説明されています。 研究の終了時に、研究チームは、雑誌の要約、論文、口頭/書面によるプレゼンテーションを通じて、この研究からのデータの配布を調整します。 この研究から生じた科学出版物は、主な発見の概要とともに、リクエストに応じてすべての参加者に提供されます。

帰無仮説の検討 「持続的な有酸素運動は早産の若年成人の血圧を低下させない」という帰無仮説は選択されませんでした。 むしろ、より高齢のコホート（出生背景は評価されていない）を対象とした研究は、定期的な有酸素運動が血圧を下げる効果があることを強く示唆しています。 これまでの研究では、早産の若者と正期産の若者の心臓と血管の構造と機能の違いが特定されています。 したがって、「定期的な有酸素運動は、血圧が高い早産の若者と血圧が高い正期産の若者では異なる血圧降下効果を引き出す」という仮説がこの研究で検証される。

サンプルサイズの選択 最近の系統的レビューとランダム化対照試験のメタアナリシスにより、前高血圧症の若年成人（ベースライン時の平均収縮期血圧 126 mmHg）において、監視下運動による介入後、収縮期血圧（SBP）が平均 5.4 mmHg 低下したことが確認されました。 介入後の変化の標準偏差は 8.7 mmHg でした。 研究者らの利用可能な横断的パイロットデータは、早産の参加者および妊娠中に母体高血圧に曝露された参加者において変化がより大きくなるであろうことを示唆している。 サンプルサイズを計算するために、研究者らは 4 か月の介入後の推定変化 5 mmHg を使用しました。 研究者らは、横断的なパイロット データからの外来収縮期血圧のプールされた SD から 11.3 の SD を使用しました。 収縮期血圧 5mmHg に対する治療効果を 80% に乗じて観察する (p=0.05) 合計サンプルサイズ 164 人の参加者が必要です。 プールされた 24 時間覚醒時拡張期血圧の SD 偏差は 8.3 mmHg です。 拡張期血圧 5mmHg に対する治療効果を 80% に乗じて観察する (p=0.05) 合計サンプルサイズ 114 人の参加者が必要です。 収縮期血圧の検出力計算は、18% の減少を考慮して 200 人の参加者に調整して最終的なサンプル サイズを決定するために使用されます。 研究の主な目的が達成されることを保証するために、研究チームは研究から脱落した参加者の代わりに追加の参加者を募集する場合があります。

設計と方法論が選択された理由 TEPHRA の設計と方法論は、2 つの密接に関連した進行中の研究、EXPRESSO と YACHT2 (以下に要約) に基づいて選択されました。 EXPRESSO と YACHT2 は、さまざまな出生背景を持つ若者の活動規範と心臓血管系をより適切に特徴付けるための重要な洞察を提供するデータを収集します。 TEPHRA は、介入アーム (有酸素運動) を利用して、血圧や心臓血管系の構造と機能に対する運動の影響を調査することで、これらの研究テーマを推進しています。

コントロールアームを含めることの正当性 これまでの研究では、早産の若年成人と正期産のコントロールとの心血管系における解剖学的および機能的な違いが特定されています。 研究者らはこれらの違いの臨床的重要性を理解しようと努めており、治療（この場合は運動）に対する反応は、早産コホートを対照と比較することによってのみ適切に評価できる。

研究者の影響とバイアスの最小化

介入の性質（監視付きの運動セッションと「通常の」活動レベル）により、TEPHRA は非盲検試験です。 ただし、研究者への影響を最小限に抑えるために、次のような多くの措置が講じられます。

• すべての MRI サブスタディ画像は、参加者の詳細を知らされていない研究者によって評価されます。

  -- 他のすべての画像 (つまり、 心臓の超音波検査と小血管の画像検査）は、参加者の詳細を知らされていない研究者によって評価されます。

• すべての血液サンプルの分析は、参加者の詳細を知らされていない研究室または研究者によって完了されます。
• 介入サポートプロトコルはすべての参加者に対して標準化されています
• 介入チームのフィールドリーダー（ジム訪問などを実施）は参加者の詳細を知らされておらず、主要な研究指標を収集していません

研究手順とデータ収集

スクリーニング訪問 スクリーニング訪問手順 (訪問 0、合計時間 1 時間) 身長、体重、体組成、および血圧が収集されます。 調査官はまた、候補者に病歴や身体活動、出生歴に関する情報の提供を求める。

• 心電図 (ECG) (20 分) ECG は、心臓が鼓動するときに発する電気信号を記録するために胸に 12 個の粘着パッドを配置して、基本的な心臓機能をチェックするために行われます。 希望があれば、調査員は候補者の希望に応じて男性または女性の調査員に心電図の設定を依頼します。 ECG の検査には約 20 分かかり、訓練を受けた医師が検査します。 候補者が継続に同意し、除外基準が満たされていない場合、研究者は候補者に 24 時間血圧モニターを装着します。
• 24 時間監視装置の装着 (5 分) スクリーニングにより、候補者が治験に適している可能性があることが示された場合、研究チームは候補者に 24 時間血圧計を装着するよう求めます。 これは、上腕に着用する血圧カフで構成されており、衣服の下に簡単にフィットします。 袖口は、トランプよりわずかに大きい小さな箱にリードによって取り付けられています。 これはポケットに入れることも、研究チームが提供するベルトに取り付けることもできます。 血圧を測定するために、日中は 30 分ごと、夜間は 60 分ごとにカフが膨張および収縮します。 睡眠を妨げる可能性は低く、参加者は運転中はモニターの電源を切るように求められます（研究チームはデバイスのオンとオフの方法を指導します）。 モニターを返送する場合は、郵便料金支払い済みの宛先を記入した封筒が提供されます。 すべてのスクリーニング検査の結果、候補者がこのトレイルに適切かつ安全に適合し、続行を希望していることが示された場合、研究者は、ジョン・ラドクリフ大学の心臓血管臨床研究施設での主要な治験訪問のために、候補者が集まる都合の良い時間を手配します。オックスフォードの病院。

主要な調査訪問 調査訪問 1 ～ 3 の完了 (訪問あたり 3 時間)

各参加者には主に 3 つの訪問が計画されています。

• 訪問 1: 試験の開始時に実施 (ベースライン)
• 訪問 2: 試験開始から約 16 週間後に実施 (この訪問は、構造化された運動介入の完了と同時に行われます)
• 訪問 3: 52 週間後 (試験終了時) に実施

注 - 訪問 1 がスクリーニングから 30 日以内で、参加者の医学的または身体活動の状態に変化がなかった場合、いくつかの基本的な身体的測定（例： 24 時間の血圧と体組成）は再評価されません。 この例外を除いて、トライアル訪問 1 ～ 3 では同じ評価が繰り返されます。 参加者は毎回の訪問前に4時間は水のみを摂取するよう求められます。

• アンケート（30分） 身体活動に関するより詳細な情報と、日常生活やアルコールやタバコの使用などのライフスタイル情報を収集します。
• 身体的措置（15 分）（前述のとおり、ベースライン訪問がスクリーニング後 30 日以内の場合、一部の措置は繰り返されません）。 研究者は血圧を測定し、参加者にベルトに取り付けられたセンサーを装着した状態で平地を10メートル歩くよう依頼します。 参加者は、血圧に関連する心臓血管および血管機能の指標としてタンパク質の存在を検査するために尿サンプルを提供するように求められます。

• 心血管対策 (45 分)

  • 小血管イメージング 研究者は特別なカメラを使用して、参加者の網膜の血管の写真を撮影します。 これは、瞳孔を通して特別なカメラを使用して目の奥の血管を観察する、シンプルで非侵襲的な手順です。 これには痛みはなく、目に物理的な接触を必要としません。 研究者は特殊な顕微鏡を使用して、指の裏の小さな血管のビデオ画像を撮影することもあります。 これも痛みのない非侵襲的な手順です。
  • 血管の硬さの測定 研究者は、片方の腕と片方の膝の上に膨張式カフを装着して血管の硬さを測定します。 これも痛みのない非侵襲的な手順です。
  • 心エコー図 研究者は、心臓の超音波検査（心エコー図または「ECHO」）を実行します。 参加者は、研究調査員が胸部に超音波プローブを設置するためにアクセスできるように、腰まで服を脱ぎ、前がほどかれた病衣を着るように求められます。 参加者はパッド入りの治療台に左側を下にして横になります。 プローブは胸部に配置され、プローブが皮膚にしっかりと接触するように潤滑ゼリーが使用されます。 次に、超音波によりスキャナーモニター上に心臓の画像が作成されます。 研究チームは心エコー検査を実施する訓練を受けており、訪問中はプライバシーが確実に維持されるよう努めます。 参加者は、同性の心エコー検査技師に心エコー検査を依頼することができます。
• 心肺運動テスト (50 分) 運動テスト中、参加者は各トライアル訪問で合計最大 150 mL (大さじ 8 ～ 9 杯) の献血を求められます。 血液サンプルは保存され、血管機能や心血管疾患の発症に関与する天然化合物や遺伝子が分析されます。 血液サンプルの収集を可能にするために、参加者の手または腕の静脈にカニューレが配置されます。 カニューレは非常に小さく柔軟なプラスチック製のチューブで、針を使用して挿入され、複数の針を刺すことなく血液を採取できます。 参加者の希望に応じて、多数の針を刺す従来の採血を行うことも可能です。

運動テストでは、運動中の心臓と肺の機能を評価することができます。これは、アスリートが運動にどれだけ反応するかを確認するために使用されるのと同じテストです。 運動テストはエアロバイクで実施されます。 参加者には、ショートパンツまたはゆったりとしたトラックパンツと快適なトップス（必要に応じて病院用スクラブを利用可能）など、運動に適した服装を着用していただきます。 参加者は運動中に口と鼻を覆うマスクの開口部から呼吸し、酸素の使用量とフィットネスを測定できるようになります。 参加者は理由の如何を問わず、いつでもテストを中止できます。 彼らが自転車に乗っているとき、心拍数や血圧などの体の反応が記録されます。 参加者は片方の腕に血圧測定用カフを装着し、サイクルテスト中は時々このカフを膨らませます。 研究者は、検査中の記録と心電図を記録するために、参加者の背中に 3 つの小さな粘着パッドを置きます。

運動テストは約 10 ～ 15 分間続き、参加者は徐々に増加する抵抗に耐えながらペダルを踏みます。 テストは進行するにつれて難易度が高くなるように設計されており、最後の 3 ～ 4 分間は非常に体力的に厳しいものになります。 これにより、参加者はかなり疲労を感じ、呼吸が荒くなり、脚の筋肉が痛む可能性があります（特に運動に慣れていない場合）。 テスト後、参加者はクールダウンのために最小限の抵抗でペダルを踏みます。

--血液サンプリング 運動テストの前、直後、および 20 分後に、手または腕の甲にあるカニューレを使用して血液サンプルが採取されます。 これにより、研究チームは運動に伴う血液の変化を測定できるようになります。

データ監視 独立したデータ監視委員会が、研究プロジェクトと収集されたデータを監視および監査します。

分析 分析は治療意図 (ITT) に基づいて実行されます。 これは、無作為化の後、参加者は実際に何を受け取ったかに関係なく、割り当てられた介入グループに従って分析されます。

患者の人口統計的特徴およびその他のベースライン情報が治療グループごとに要約されます。 バイナリ変数およびカテゴリ変数の数値 (パーセンテージ付き)、および連続変数の平均値 (標準偏差) または中央値 (四分位間または全範囲) が表示されます。 変数の正規性は、正規性曲線の視覚的評価と Shapiro-Wilk 検定によって評価されます。 主要結果の分析は、ランダム化プロセスで使用されるベースライン値と最小化係数を調整する共分散分析 (ANCOVA) を使用して評価されます。 結果は、95% 信頼区間 (CI) および関連する両側 p 値を使用して、4 か月後の無作為化グループ間の外来血圧の変化の調整平均差として表示されます。 副次的結果の分析は、共分散分析 (ANCOVA) を使用して行われ、心臓構造、血管機能、ライフスタイル行動が運動能力に及ぼす影響を調べるための共分散モデルを確立します。 複数の機会で測定された結果は、混合効果モデルを使用して分析されます。 モデルの仮定が満たされず、正規性から逸脱している証拠が観察された場合は、データの変換が使用されるか、ノンパラメトリック テストが実行されます。 統計分析はSTATAまたはSPSS統計ソフトウェアを使用して実行されます。