Prøve med motion for at forebygge hypertension hos unge voksne (TEPHRA)

DESIGN TEPHRA er et randomiseret kontrolforsøg, der undersøger de kardiovaskulære effekter (blodtryk, struktur og funktion) af aerob træningsintervention hos unge voksne med forhøjet blodtryk. Forsøget vil sammenligne resultaterne hos for tidligt fødte deltagere versus fuldbårne deltagere.

VIDENSKABLIG BEGRUNDELSE 1 ud af 4 voksne udvikler forhøjet blodtryk, en risikofaktor for hjertesygdomme og slagtilfælde. Selvom højt blodtryk bliver mere almindeligt hos yngre voksne, viser nyere litteraturgennemgang, at det meste af forskningen i træning og blodtryk har fokuseret på ældre befolkningsgrupper. Effekten af ​​træning på blodtrykket hos for tidligt fødte unge voksne er ikke blevet velundersøgt eller rapporteret. De fleste babyer er født fuldbårne (mellem 37-42 ugers svangerskab), men 1 ud af 10 babyer fødes tidligt (premature). Beviser tyder på, at for tidlig fødsel kan være forbundet med højere blodtryk og forskelle i hjertets og blodkarrenes størrelse, form og funktion. Disse forskelle kan ændre, hvordan en persons blodtryk og kardiovaskulære system reagerer på træning. Disse faktorer bidrog til, at efterforskerne forfulgte dette forskningsstudie.

Forsøget er et middel til at lære mere om hypertension hos unge voksne, og hvordan motion hjælper med at reducere blodtrykket. Det vil undersøge strukturen og funktionen af ​​det kardiovaskulære system, og hvordan det reagerer på træning. Det vil specifikt søge at forbedre forståelsen af, hvordan fødselshistorier, såsom at blive født for tidligt, kan påvirke blodtryk og respons på træningstræning.

Dette forsøg søger at belyse klinisk relevant information om en af ​​de mest udbredte sygdomme i Storbritannien (hypertension).

BAGGRUND OG MÅL

1 ud af 10 babyer fødes for tidligt, og undersøgelser har identificeret for tidlig fødsel at være forbundet med øget risiko for forhøjet blodtryk og nedsat træningskapacitet. Dette forsøg har til formål at fremme forståelsen af, hvordan aerob træning påvirker blodtrykket og kardiovaskulær struktur og funktion hos voksne i alderen 18-35 år med forskellig fødselsbaggrund.

DELTAGERE:

200 deltagere (100 for tidligt fødte & 100 fuldbårne fødte) i alderen 18-35 år med forhøjet blodtryk.

REKRUTTERING:

1. Åben annoncering
2. Hypertension Services på John Radcliffe Hospital
3. Tidligere undersøgelsesdeltagere
4. Lokale praktiserende læger

RATIONALE OG FINANSIERING Undersøgelsens begrundelse og design er blevet peer-reviewet for at sikre ekstern finansiering fra Wellcome Trust og er blevet væsentligt informeret af betydelig interaktion med offentligheden og patientinddragelsesgruppen.

ACRONYMS AE Adverse Event CI Chief Investigator CRF Case Report Form CTRG Clinical Trials & Research Governance, University of Oxford GCP Good Clinical Practice GP praktiserende læge ICF Informeret samtykkeformular NHS National Health Service PI Principal Investigator PIL Deltager/Patientinformationsfolder R&D NHS Trust R&D Department RCT Randomiseret kontrolforsøg REC Forskningsetisk Komité SOP Standard Driftsprocedure

REKRUTTERING

Deltagerne vil blive rekrutteret via fire tilgange:

1. Ambulant hypertensionsklinik, John Radcliffe Hospital, Oxford.
2. Åben annoncering rettet mod indbyggere og studerende i Oxford
3. Kontakt til dem, der har givet samtykke til at blive kontaktet til forskning fra tidligere etisk godkendte undersøgelser
4. Lokale praktiserende læger

Hver tilgang er blevet betragtet fra deltagerens perspektiv og diskuteret med vores offentlige og patientinddragelsesgruppe. Samarbejde fra det kliniske team, der driver hypertensionstjenesten, vil afspejle den proces, der blev brugt i YACHT2-studiet (NHS REC Form Reference:

14/SC/0275 IRAS Version 3.5 Dato: 06/05/2014

i) Deltagersamtykke. Processen med informeret samtykke er beregnet til at lette deltagernes forståelse af undersøgelsen. Fuldstændig undersøgelsesinformation vil blive givet til deltagerne forud for at søge samtykke, hvilket giver tid til at fortolke oplysningerne og stille relaterede spørgsmål. Uddannede undersøgelsesforskere vil lette processen med informeret samtykke. Deltagere, der mangler kapacitet til at give informeret samtykke, vil blive udelukket.

ii) Deltagersikkerhed Forud for tilmelding til undersøgelsen vil deltagerne få mulighed for fuldt ud at overveje undersøgelsesprocedurerne. Undersøgelsesholdet lægger vægt på, at deltagerne forstår, at undersøgelsesprocedurer involverer at udføre maksimale træningstests og bære overvågningsudstyr (blodtryk og fysisk aktivitet) i deres hjemmemiljøer som en del af undersøgelsen. Teamet vil også understrege, at deltagerne vil blive tilfældigt placeret i enten trænings- eller kontrolgruppen, og træningsgruppen i særdeleshed vil kræve et betydeligt engagement af tid og fysisk indsats for at fuldføre de 16 ugers interventionsmål. Interventionsstøtteteamet vil give individuel vejledning og støtte til træningsgruppen for at støtte deltagerne i at nå deres træningsmål på den sikrest mulige måde. Træningsinterventionskomponenten er designet på et intensitetsniveau (60-80 % af maks. puls) og frekvens (3 gange om ugen), der er i overensstemmelse med standardretningslinjer for sikker opbygning af aerob kondition.

Forskere vil understrege, at MRI-underundersøgelsen involverer at gennemgå magnetisk resonansbilleddannelse med stærke magnetfelter og kræver yderligere screening for kontraindikationer. Alle deltagere vil blive fuldstændig screenet for at sikre, at der ikke er kontraindikationer for sikker deltagelse i undersøgelsen. Studieprocedurerne er sikre og almindeligt anvendte i både forskning og klinisk praksis. Deltagelse i undersøgelsen udgør ikke væsentlig risiko eller byrde for deltagerne.

FORTROLIGHED Alle indsamlede oplysninger og dokumenter vil blive opbevaret sikkert og opbevaret strengt fortroligt i overensstemmelse med Caldicott-principperne og databeskyttelsesloven.

v) Undersøgelsesprøver, undersøgelsesresultater og tilfældige fund. Brugen af ​​deltagernes undersøgelsesprøver og undersøgelser er klart defineret i deltagerinformationsfolderen og vil blive forklaret under processen med informeret samtykke. De undersøgelser, der er brugt i undersøgelsen, er udelukkende til forskningsformål, men standarddriftsprocedurer er på plads i det usandsynlige tilfælde af tilfældige fund, som er væsentlige for deltagernes velbefindende. Det er muligt, at nogle prøver vil blive brugt til genetisk forskning. De genetiske test ville involvere at se på almindelige variationer i gener, der påvirker, hvordan blodkar fungerer. Vi foreslår ikke at teste for arvelige genetiske sygdomme. Der er ingen beviser, der tyder på, at resultaterne af disse genetiske undersøgelser sandsynligvis vil have væsentlige implikationer for deltagerne.

C. Afslutning af undersøgelsen Deltagerinformationsfolderne og informeret samtykkeproces forklarer tydeligt de tilsigtede resultater af undersøgelsen, og hvordan deltagerinformationen vil blive opbevaret. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil undersøgelsesteamet koordinere formidlingen af ​​data fra denne undersøgelse via tidsskriftsabstrakter, artikler og mundtlige/skriftlige præsentationer. Eventuelle videnskabelige publikationer, der udspringer af undersøgelsen, vil være tilgængelige efter anmodning til alle deltagere samt et resumé af de vigtigste resultater.

OVERVEJELSE AF NULHYPOTESER En nulhypotes om, at "vedvarende aerob træning ikke reducerer blodtrykket hos for tidligt fødte unge voksne" blev ikke valgt. Studier i ældre kohorter (fødselsbaggrund ikke vurderet) tyder derimod stærkt på, at regelmæssig aerob træning har en blodtryksreducerende effekt. Tidligere forskning har identificeret forskelle i strukturen og funktionen af ​​hjertet og blodkarrene hos for tidligt fødte unge voksne kontra fuldbårne fødte. Hypotesen om, at "regelmæssig aerob træning vil fremkalde forskellige blodtrykssænkende effekter hos for tidligt fødte unge voksne med forhøjet blodtryk versus fuldbårne unge voksne med forhøjet blodtryk" vil blive testet i denne undersøgelse.

UDVÆLGELSE AF PRØVESTØRRELSE Nylig systematisk gennemgang og metaanalyse af randomiserede kontrolforsøg identificerede et gennemsnitligt fald på 5,4 mmHg i systolisk blodtryk (SBP) efter intervention via overvåget træning hos unge voksne med præhypertension (gennemsnitligt systolisk blodtryk ved baseline 126 mmHg). Standardafvigelsen efter intervention var 8,7 mmHg. Efterforskernes tilgængelige tværsnits-pilotdata tyder på, at ændringer vil være større hos præmaturfødte deltagere og deltagere, der udsættes for maternel hypertension under graviditeten. For at beregne stikprøvestørrelsen brugte efterforskerne en estimeret ændring på 5 mmHg efter 4 måneders intervention. Efterforskerne brugte en SD på 11,3 fra den poolede SD til ambulatorisk systolisk blodtryk fra tværsnits pilotdata. For at observere en behandlingseffekt på systolisk blodtryk på 5 mmHg, drevet til 80 % (p=0,05) kræver en samlet stikprøvestørrelse på 164 deltagere. SD-afvigelsen for det samlede 24-timers vågne diastoliske blodtryk er 8,3 mmHg. For at observere en behandlingseffekt på det diastoliske blodtryk på 5 mmHg, drevet til 80 % (p=0,05) kræver en samlet stikprøvestørrelse på 114 deltagere. Effektberegningerne for systolisk blodtryk bruges til at bestemme den endelige prøvestørrelse, med justering til 200 deltagere for at tillade 18 % nedslidning. For at sikre, at de primære mål for undersøgelsen bliver besvaret, kan undersøgelsesteamet rekruttere yderligere deltagere til at erstatte dem, der dropper ud af undersøgelsen.

HVORFOR DESIGN OG METODOLOGI BLEV VALGT TEPHRA-designet og -metoden blev valgt for at bygge på to tæt beslægtede igangværende undersøgelser, EXPRESSO og YACHT2 (opsummeret nedenfor). EXPRESSO og YACHT2 indsamler data, der giver væsentlig indsigt i bedre karakterisering af aktivitetsnormer og kardiovaskulære systemer hos unge voksne med forskellig fødselsbaggrund. TEPHRA fremmer disse forskningstemaer ved at anvende en interventionsarm (aerob træning) til at undersøge effekten af ​​træning på blodtrykket og strukturen og funktionen af ​​det kardiovaskulære system.

BEGRUNDELSE FOR INKLUDERING AF EN KONTROLARM Tidligere undersøgelser har identificeret anatomiske og funktionelle forskelle i de kardiovaskulære systemer hos for tidligt fødte unge voksne sammenlignet med fuldbårne kontroller. Efterforskerne søger at forstå den kliniske betydning af disse forskelle, responsen på behandlingen (i dette tilfælde øvelse) kan kun vurderes korrekt ved at sammenligne den for tidligt fødte kohorte med kontroller.

MINIMERING AF FORSKERSEFFEKTER OG BIAS

På grund af arten af ​​interventionen (overvågede træningssessioner kontra "normale" aktivitetsniveauer), er TEPHRA et ublindet forsøg. Der vil dog blive truffet adskillige foranstaltninger for at minimere efterforskereffekter, herunder:

• Alle MRI-underundersøgelsesbilleder vil blive vurderet af efterforskere, som er blindet for deltagernes detaljer

  -- Alle andre billeder (dvs. Ultralyd af hjerte og små blodkar) vil blive vurderet af efterforskere, der er blindet for deltagerdetaljer

• Analyse af alle blodprøver vil blive afsluttet af laboratorier eller efterforskere, der er blindet for deltagerdetaljer
• Interventionsstøtteprotokoller er standardiserede for alle deltagere
• Interventionsteamets feltleder (foretager gymnastikbesøg osv.) er blindet for deltagerdetaljer og indsamler ikke primære undersøgelsesforanstaltninger

STUDIEPROCEDURER OG DATAINDSAMLING

SCREENEBESØG Screeningsbesøgsprocedurer (Besøg 0, samlet tid 1 time) Højde, vægt, kropssammensætning og blodtryk vil blive indsamlet. Efterforskerne vil også bede kandidaterne om at give oplysninger om deres sygehistorie og fysiske aktivitet og fødselshistorie.

• Elektrokardiogram (EKG) (20 minutter) Et EKG vil blive udført for at kontrollere den grundlæggende hjertefunktion ved at placere 12 klæbrige puder på brystet for at registrere de elektriske signaler, som hjertet giver, når det slår. Hvis det ønskes, vil investigatorerne sørge for, at en kandidat foretrækker en mandlig eller kvindelig investigator til at opsætte EKG'et. EKG'et vil tage omkring 20 minutter og vil blive gennemgået af en uddannet læge. Forudsat at kandidaten er glad for at fortsætte, og der ikke er nogen udelukkelseskriterier opfyldt, vil en investigator derefter udstyre kandidaten med en 24 timers blodtryksmåler.
• Montering af 24 timers overvågningsudstyr (5 minutter) Hvis screeningen indikerer, at kandidaten kan passe godt til forsøget, vil undersøgelsesholdet også bede kandidaten om at bære en blodtryksmåler i 24 timer. Den består af en blodtryksmanchet, der bæres på overarmen, og som nemt passer under tøjet. Manchetten er fastgjort med en ledning til en lille æske, som er lidt større end et sæt kort. Dette kan placeres i en lomme eller fastgøres til et bælte, som forskerholdet har leveret. Manchetten vil pustes op og tømmes for hvert 30. minut i løbet af dagen og hvert 60. minut om natten for at måle blodtrykket. Det er usandsynligt, at det vil forstyrre søvnen, og deltagerne bliver bedt om at slukke for monitoren, mens de kører (forskerholdet vil vise dem, hvordan de tænder og slukker for enheden). En porto betalt, adresseret kuvert vil blive leveret til at returnere monitoren. Hvis alle screeningsforanstaltninger indikerer, at kandidaten er et godt, sikkert match for sporet og gerne vil fortsætte, vil efterforskerne arrangere et passende tidspunkt, hvor de kan mødes til deres hovedforsøgsbesøg på Cardiovascular Clinical Research Facility på John Radcliffe Hospital i Oxford.

HOVEDSTUDIEBESØG AFSLUTNING AF STUDIEBESØG 1-3 (3 timer pr. besøg)

Der er planlagt tre hovedbesøg for hver deltager:

• Besøg 1: udført i begyndelsen af ​​forsøget (baseline)
• Besøg 2: udført ~16 uger i forsøget (dette besøg falder sammen med afslutningen af ​​den strukturerede træningsintervention)
• Besøg 3: udført efter 52 uger (ved afslutningen af ​​forsøget)

Bemærk - Hvis besøg 1 er inden for 30 dage efter screeningen, og deltageren ikke har haft nogen ændring i medicinsk eller fysisk aktivitetsstatus, er der nogle grundlæggende fysiske foranstaltninger (dvs. 24 timers blodtryk og kropssammensætning) vil ikke blive revurderet. Bortset fra denne bemærkede undtagelse vil de samme vurderinger blive gentaget ved forsøgsbesøg 1-3. Deltagerne vil blive bedt om kun at have vand i 4 timer før hvert besøg

• Spørgeskema (30 minutter) Dette vil indsamle mere detaljerede oplysninger om fysiske aktiviteter og også livsstilsoplysninger såsom daglige rutiner og brug af alkohol og tobak.
• Fysiske foranstaltninger (15 minutter) (som nævnt, hvis baseline-besøget er inden for 30 dage efter screening, vil nogle foranstaltninger ikke blive gentaget). Efterforskerne vil måle blodtrykket og bede deltagerne om at gå på lejligheden i 10 meter, mens de bærer en bæltemonteret sensor. Deltageren vil blive bedt om at give en urinprøve for at teste for tilstedeværelsen af ​​protein som en indikator for kardiovaskulær funktion og blodkarfunktion relateret til blodtryk.

• Kardiovaskulære foranstaltninger (45 minutter)

  • Billeddannelse af små kar. Efterforskerne vil bruge et særligt kamera til at tage et billede af blodkarrene i deltagernes nethinde. Dette er en enkel, ikke-invasiv procedure, som bruger et specielt kamera, der ser gennem pupillen for at observere blodkarrene bag i øjet. Dette er smertefrit og kræver ingen fysisk kontakt med øjet. Efterforskerne kan også bruge et særligt mikroskop til at tage videobilleder af de små blodkar på bagsiden af ​​en finger. Dette er også en smertefri, ikke-invasiv procedure.
  • Vaskulær stivhedsmåling Forskerne vil måle stivheden af ​​blodkarrene ved at placere en oppustelig manchet på den ene arm og også over det ene knæ. Dette er også en smertefri, ikke-invasiv procedure.
  • Ekkokardiogram Efterforskerne vil udføre en ultralyd (Ekkokardiogram eller "EKKO") af hjertet. Deltagerne vil blive bedt om at klæde sig af ned til taljen og tage en hospitalskjole på, der er løsnet foran for at give undersøgelsens efterforskere adgang til at placere ultralydssonden på brystet. Deltagerne vil ligge på et polstret behandlingsbord på venstre side. Sonden lægges på brystet og der bruges smørende gelé, så sonden får god kontakt med huden. Ultralydsbølger danner derefter billeder af hjertet på scannermonitoren. Forskerholdet er uddannet til at udføre ekkokardiogrammer og vil sikre, at privatlivets fred bevares under hele besøget. Deltagerne kan anmode om, at en ekkokardiograf af samme køn udfører ekkokardiogrammet.
• Kardiopulmonal træningstest (50 minutter) Under træningstesten vil deltagerne blive bedt om at donere i alt op til 150 ml (8 til 9 spiseskefulde) blod ved hvert forsøgsbesøg. Blodprøverne vil blive opbevaret og analyseret for naturlige forbindelser og gener involveret i blodkarfunktion og udvikling af hjertekarsygdomme. For at muliggøre udtagning af blodprøver vil en kanyle blive placeret i en vene i deltagernes hånd eller arm. Kanylen er et meget lille, fleksibelt plastikrør, der indsættes ved hjælp af en nål og giver mulighed for opsamling af blod uden behov for flere nålestik. Det er også muligt at tage konventionel blodprøve, der involverer et antal nålestik, hvis deltageren foretrækker det.

Træningstest vil tillade vurdering af hjerte- og lungefunktion under træning og er den samme test, der bruges på atleter for at se, hvor godt de reagerer på træning. Træningstesten vil blive udført på en stationær cykel. Vi vil bede deltagerne om at bære passende tøj til at træne i, såsom shorts eller løstsiddende træningsbukser og en behagelig top (hospitalsscrubs til rådighed, hvis det er nødvendigt). Deltagerne vil trække vejret gennem en åbning i en maske, som bæres over deres mund og næse, mens de træner, hvilket gør det muligt at måle iltforbrug og kondition. Deltagere kan stoppe testen til enhver tid af en hvilken som helst årsag. Når de cykler på cyklen, vil deres kropsrespons såsom puls og blodtryk blive registreret. Deltagerne vil bære en blodtryksmanchet på den ene arm, som af og til vil blive oppustet under hele cyklustesten. Efterforskerne vil placere tre små klæbrige puder på deltagernes ryg for at optage og EKG under testen.

Træningstesten varer cirka 10-15 minutter, og deltagerne vil træde i pedalerne mod gradvist stigende modstand. Testen er designet til at blive stadig sværere, efterhånden som den skrider frem og vil være meget fysisk krævende de sidste 3-4 minutter. Dette vil sandsynligvis få deltagerne til at føle sig ret udmattede, trække vejret tungt, og deres benmuskler kan ømme (især hvis de ikke er vant til at træne). Efter testen vil deltagerne pedalere mod minimal modstand for at blive kølet ned.

--Blodprøvetagning Før, umiddelbart efter og 20 minutter efter træningstesten, vil kanylen i bagsiden af ​​hånden eller armen blive brugt til at tage en blodprøve. Dette vil give undersøgelsesholdet mulighed for at måle ændringer i blodet i forbindelse med træning.

DATAOVERVÅGNING Et uafhængigt dataovervågningsudvalg vil overvåge og revidere forskningsprojektet og de indsamlede data.

ANALYSE Analysen vil blive udført på baggrund af intention-to-treat (ITT). Dette er, efter randomisering, vil deltagerne blive analyseret efter deres tildelte interventionsgruppe, uanset hvad de rent faktisk modtager.

Patientdemografiske karakteristika og anden basislinjeinformation vil blive opsummeret efter behandlingsgruppe. Tal (med procenter) for binære og kategoriske variable og middelværdi (standardafvigelse) eller median (interkvartil eller fuldt område) for kontinuerte variable vil blive præsenteret. Variablenes normalitet vil blive vurderet ved visuel vurdering af normalitetskurverne og Shapiro-Wilk-testen. Analysen af ​​det primære resultat vil blive vurderet ved hjælp af analyse af kovarians (ANCOVA) justering for basislinjeværdier og minimeringsfaktorer anvendt i randomiseringsprocessen. Resultater vil blive præsenteret som justeret gennemsnitlig forskel i ændring i ambulant blodtryk mellem randomiserede grupper efter 4 måneder med 95 % konfidensintervaller (CI) og tilhørende tosidet p-værdi. Analysen af ​​sekundære resultater vil også blive udført ved brug af analyse af kovarians (ANCOVA) for at etablere en kovariansmodel til at undersøge effekten af ​​hjertestruktur, vaskulær funktion og livsstilsadfærd på træningskapaciteten. Resultater målt ved mere end én lejlighed vil blive analyseret ved hjælp af en mixed effect model. Hvis modelantagelserne ikke er opfyldt, og der observeres bevis for afvigelse fra normalitet, vil der blive anvendt transformationer af data, eller der vil blive udført ikke-parametriske tests. Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af STATA eller SPSS statistisk software.