Utprøving av trening for å forhindre hypertensjon hos unge voksne (TEPHRA)

DESIGN TEPHRA er en randomisert kontrollstudie som undersøker kardiovaskulære effekter (blodtrykk, struktur og funksjon) av aerobic treningsintervensjon hos unge voksne med forhøyet blodtrykk. Forsøket vil sammenligne resultater hos premature deltakere kontra fullbårne deltakere.

VITENSKAPLIG BEGRUNDELSE 1 av 4 voksne utvikler høyt blodtrykk, en risikofaktor for hjertesykdom og hjerneslag. Selv om høyt blodtrykk blir mer vanlig hos yngre voksne, viser nyere litteraturgjennomgang at det meste av forskning på trening og blodtrykk har fokusert på eldre populasjoner. Effekten av trening på blodtrykket til for tidlig fødte unge voksne er ikke godt studert eller rapportert. De fleste babyer blir født på full sikt (mellom 37-42 svangerskapsuker), men 1 av 10 babyer blir født tidlig (premature). Bevis tyder på at prematur fødsel kan være assosiert med høyere blodtrykk og forskjeller i størrelse, form og funksjon av hjertet og blodårene. Disse forskjellene kan endre hvordan en persons blodtrykk og kardiovaskulære system reagerer på trening. Disse faktorene bidro til at etterforskerne forfulgte denne forskningsstudien.

Forsøket er et hjelpemiddel for å lære mer om hypertensjon hos unge voksne og hvordan trening bidrar til å redusere blodtrykket. Den vil undersøke strukturen og funksjonen til det kardiovaskulære systemet og hvordan det reagerer på trening. Den vil spesifikt søke å forbedre forståelsen av hvordan fødselshistorier, som for tidlig fødte, kan påvirke blodtrykk og respons på treningstrening.

Denne studien søker å belyse klinisk relevant informasjon for en av de mest utbredte sykdommene i Storbritannia (hypertensjon).

BAKGRUNN OG MÅL

1 av 10 babyer blir født for tidlig, og studier har identifisert prematur fødsel å være assosiert med økt risiko for høyt blodtrykk og redusert treningskapasitet. Denne studien har som mål å fremme forståelsen av hvordan aerob trening påvirker blodtrykket og kardiovaskulær struktur og funksjon hos voksne i alderen 18-35 år med ulik fødselsbakgrunn.

DELTAKER:

200 deltakere (100 premature fødte & 100 fullbårne fødte) i alderen 18-35 år med forhøyet blodtrykk.

REKRUTTERING:

1. Åpen annonsering
2. Hypertensjonstjenester ved John Radcliffe Hospital
3. Tidligere studiedeltakere
4. Lokale fastlegemottak

BAKGRUNN OG FINANSIERING Studiens begrunnelse og design har blitt fagfellevurdert for å sikre ekstern finansiering fra Wellcome Trust og har blitt vesentlig informert av betydelig interaksjon med publikum og pasientinvolveringsgruppen.

ACRONYMS AE Adverse Event CI Chief Investigator CRF Case Report Form CTRG Clinical Trials & Research Governance, University of Oxford GCP Good Clinical Practice GP Allmennlege ICF Informert samtykkeskjema NHS National Health Service PI Hovedetterforsker PIL Deltaker/pasientinformasjon FoU NHS Trust R&D Department RCT randomisert kontrollforsøk REC forskningsetisk komité SOP Standard driftsprosedyre

REKRUTTERING

Deltakerne vil bli rekruttert via fire tilnærminger:

1. Poliklinisk hypertensjonsklinikk, John Radcliffe sykehus, Oxford.
2. Åpen annonsering rettet mot innbyggere og studenter i Oxford
3. Ta kontakt med de som har gitt samtykke til å bli kontaktet for forskning fra tidligere etisk godkjente studier
4. Lokale fastlegemottak

Hver tilnærming har blitt vurdert fra deltakerens perspektiv og diskutert med vår publikums- og pasientinvolveringsgruppe. Samarbeid fra det kliniske teamet som driver hypertensjonstjenesten vil speile prosessen som ble brukt i YACHT2-studien (NHS REC Form Reference:

14/SC/0275 IRAS versjon 3.5 Dato: 06/05/2014

i) Deltakersamtykke Prosessen med informert samtykke er ment å lette deltakernes forståelse av studien. Full studieinformasjon vil bli gitt til deltakerne i forkant av å søke samtykke, noe som gir tid til å tolke informasjonen og stille relaterte spørsmål. Trente studieetterforskere vil lette prosessen med informert samtykke. Deltakere som mangler kapasitet til å gi informert samtykke vil bli ekskludert.

ii) Deltakersikkerhet Før påmelding til studien vil deltakerne få mulighet til å vurdere studieprosedyrene fullt ut. Studieteamet legger vekt på at deltakerne skal forstå at studieprosedyrer innebærer å utføre maksimale treningstester og bruke overvåkingsutstyr (blodtrykk og fysisk aktivitet) i hjemmemiljøene som en del av studien. Teamet vil også understreke at deltakerne vil bli tilfeldig plassert i enten trenings- eller kontrollgruppen, og treningsgruppen spesielt vil kreve en betydelig innsats av tid og fysisk innsats for å fullføre 16 ukers intervensjonsmål. Intervensjonsstøtteteamet vil gi individuell veiledning og støtte til treningsgruppen for å støtte deltakerne i å nå sine treningsmål på en tryggest mulig måte. Treningsintervensjonskomponenten er utformet på et intensitetsnivå (60-80 % av makspuls) og frekvens (3 ganger per uke) som er i samsvar med standard retningslinjer for sikker oppbygging av aerob kondisjon.

Etterforskerne vil understreke at MR-delstudien innebærer å gjennomgå magnetisk resonansavbildning med sterke magnetiske felt og krever ytterligere screening for kontraindikasjoner. Alle deltakere vil bli fullstendig screenet for å sikre at det ikke er kontraindikasjoner for å delta trygt i studien. Studieprosedyrene er trygge og brukes ofte i både forskning og klinisk praksis. Deltakelse i studien utgjør ingen betydelig risiko eller belastning for deltakerne.

KONFIDENSIALITET All informasjon og dokumenter som samles inn vil bli lagret sikkert og holdt strengt konfidensielt i samsvar med Caldicott-prinsippene og databeskyttelsesloven.

v)Studieprøver, undersøkelsesresultater og tilfeldige funn. Bruken av deltakernes studieprøver og undersøkelser er tydelig definert i deltakerinformasjonsheftet og vil bli forklart under informert samtykkeprosessen. Undersøkelsene som brukes i studien er utelukkende for forskningsformål, men standard operasjonsprosedyrer er på plass i det usannsynlige tilfellet av tilfeldige funn som har betydning for deltakernes velvære. Det er mulig at noen prøver vil bli brukt til genetisk forskning. De genetiske testene vil innebære å se på vanlige variasjoner i gener som påvirker hvordan blodårene fungerer. Vi foreslår ikke å teste for arvelige genetiske sykdommer. Det er ingen bevis som tyder på at resultatene av disse genetiske studiene sannsynligvis vil ha betydelige implikasjoner for deltakerne.

C. Fullføring av studien Deltakerinformasjonsbrosjyrene og informert samtykkeprosessen forklarer tydelig de tiltenkte resultatene av studien og hvordan deltakerinformasjonen vil bli lagret. På slutten av studien vil studieteamet koordinere formidling av data fra denne studien via tidsskriftsabstrakter, artikler og muntlige/skriftlige presentasjoner. Eventuelle vitenskapelige publikasjoner som oppstår fra studien vil være tilgjengelig på forespørsel for alle deltakere samt et sammendrag av hovedfunnene.

VURDERING AV NULLHYPOTESER En nullhypotes om at "vedvarende aerob trening ikke reduserer blodtrykket hos for tidlig fødte unge voksne" ble ikke valgt. Studier i eldre kohorter (fødselsbakgrunn ikke vurdert) tyder heller sterkt på at regelmessig aerob trening har en blodtrykksreduserende effekt. Tidligere forskning har identifisert forskjeller i strukturen og funksjonen til hjertet og blodårene til for tidlig fødte unge voksne kontra fullbårne fødte. Følgelig vil hypotesen om at "regelmessig aerob trening vil fremkalle forskjellige blodtrykkssenkende effekter hos for tidlig fødte unge voksne med forhøyet blodtrykk kontra fullbårne unge voksne med forhøyet blodtrykk" testes i denne studien.

UTVALG AV PRØVESTØRRELSE Nylig systematisk gjennomgang og metaanalyse av randomiserte kontrollstudier identifiserte en gjennomsnittlig reduksjon på 5,4 mmHg i systolisk blodtrykk (SBP) etter intervensjon via overvåket trening hos unge voksne med prehypertensjon (gjennomsnittlig systolisk blodtrykk ved baseline 126 mmHg). Standardavviket for endring etter intervensjon var 8,7 mmHg. Undersøkernes tilgjengelige tverrsnittspilotdata tyder på at endringen vil være høyere hos prematurfødte deltakere og deltakere som eksponeres for maternell hypertensjon under svangerskapet. For å beregne prøvestørrelsen brukte etterforskerne en estimert endring på 5 mmHg etter 4 måneders intervensjon. Etterforskerne brukte en SD på 11,3 fra den samlede SD for ambulatorisk systolisk blodtrykk fra tverrsnitts pilotdata. For å observere en behandlingseffekt på systolisk blodtrykk på 5 mmHg, drevet til 80 % (p=0,05) krever en total prøvestørrelse på 164 deltakere. SD-avviket for sammenslått 24-timers våkent diastolisk blodtrykk er 8,3 mmHg. For å observere en behandlingseffekt på diastolisk blodtrykk på 5 mmHg, drevet til 80 % (p=0,05) krever en total prøvestørrelse på 114 deltakere. Kraftberegningene for systolisk blodtrykk brukes til å bestemme den endelige prøvestørrelsen, med justering til 200 deltakere for å tillate 18 % avgang. For å sikre at hovedmålene for studien blir besvart, kan studieteamet rekruttere flere deltakere for å erstatte de som dropper ut av studien.

HVORFOR DESIGN OG METODOLOGI BLEV VALGT TEPHRA-designet og metodikken ble valgt for å bygge på to nært beslektede pågående studier, EXPRESSO og YACHT2 (oppsummert nedenfor). EXPRESSO og YACHT2 samler inn data som gir betydelig innsikt i bedre karakterisering av aktivitetsnormene og kardiovaskulære systemene til unge voksne med ulik fødselsbakgrunn. TEPHRA fremmer disse forskningstemaene ved å bruke en intervensjonsarm (aerob trening) for å undersøke effekten av trening på blodtrykket og strukturen og funksjonen til det kardiovaskulære systemet.

BEGRUNDELSE FOR INKLUDERING AV EN KONTROLLARM Tidligere studier har identifisert anatomiske og funksjonelle forskjeller i de kardiovaskulære systemene til for tidlig fødte unge voksne sammenlignet med fullbårne kontroller. Etterforskerne søker å forstå den kliniske betydningen av disse forskjellene, responsen på behandlingen (i dette tilfellet øvelsen) kan bare vurderes riktig ved å sammenligne den prematurfødte kohorten med kontroller.

MINIMERING AV FORSKERSEFFEKTER OG BIAS

På grunn av intervensjonens natur (overvåkte treningsøkter kontra "normale" aktivitetsnivåer), er TEPHRA en ublindet prøvelse. Imidlertid vil en rekke tiltak bli tatt for å minimere etterforskereffekter, inkludert:

• Alle MR-understudiebilder vil bli vurdert av etterforskere som er blindet for deltakerdetaljer

  -- Alle andre bilder (dvs. Ultralyd av hjerte og små blodårer) vil bli vurdert av etterforskere som er blindet for deltakerdetaljer

• Analyse av alle blodprøver vil bli fullført av laboratorier eller etterforskere som er blindet for deltakerdetaljer
• Intervensjonsstøtteprotokoller er standardiserte for alle deltakere
• Intervensjonsteamets feltleder (gjennomfører treningsbesøk osv.) er blindet for deltakerdetaljer og samler ikke inn primære studietiltak

STUDIEPROSEDYRER OG DATAINNSAMLING

SCREENINGSBESØK Prosedyrer for screeningbesøk (besøk 0, total tid 1 time) Høyde, vekt, kroppssammensetning og blodtrykk vil bli samlet inn. Etterforskerne vil også be kandidatene om å gi informasjon om deres sykehistorie og fysisk aktivitet, og fødselshistorie.

• Elektrokardiogram (EKG) (20 minutter) Et EKG vil bli utført for å sjekke grunnleggende hjertefunksjon ved å plassere 12 klebrige puter på brystet for å registrere de elektriske signalene hjertet lager når det slår. Om ønskelig vil etterforskerne sørge for at kandidaten foretrekker en mannlig eller kvinnelig etterforsker for å sette opp EKG. EKG vil ta ca. 20 minutter og vil bli gjennomgått av en utdannet lege. Forutsatt at kandidaten er glad for å fortsette og det ikke er noen eksklusjonskriterier oppfylt, vil en etterforsker gi kandidaten en 24-timers blodtrykksmåler.
• Montering av 24-timers overvåkingsutstyr (5 minutter) Hvis screeningen indikerer at kandidaten kan passe godt til forsøket, vil studieteamet også be kandidaten om å bruke blodtrykksmåler i 24 timer. Den består av en blodtrykksmansjett på overarmen som lett passer under klærne. Mansjetten er festet med en ledning til en liten boks som er litt større enn en kortstokk. Denne kan legges i en lomme eller festes til et belte levert av forskerteamet. Mansjetten blåses opp og tømmes hvert 30. minutt i løpet av dagen og hvert 60. minutt om natten for å måle blodtrykket. Det er usannsynlig at det vil forstyrre søvnen, og deltakerne blir bedt om å slå av skjermen mens de kjører (forskerteamet vil vise dem hvordan de slår enheten på og av). En portobetalt, adressert konvolutt vil bli levert for å returnere skjermen. Hvis alle screeningtiltakene indikerer at kandidaten er en god, sikker match for stien og ønsker å fortsette, vil etterforskerne avtale et passende tidspunkt for dem å møte for sine hovedprøvebesøk ved Cardiovascular Clinical Research Facility ved John Radcliffe Sykehus i Oxford.

HOVEDSTUDIEBESØK GJENNOMFØRING AV STUDIEBESØK 1-3 (3 timer per besøk)

Det er planlagt tre hovedbesøk for hver deltaker:

• Besøk 1: utført i begynnelsen av prøveperioden (grunnlinje)
• Besøk 2: gjennomført ~16 uker inn i prøveperioden (dette besøket faller sammen med fullføringen av den strukturerte treningsintervensjonen)
• Besøk 3: utført etter 52 uker (på slutten av prøveperioden)

Merk - Hvis besøk 1 er innen 30 dager etter screeningen og deltakeren ikke har hatt noen endring i medisinsk eller fysisk aktivitetsstatus, vil noen grunnleggende fysiske tiltak (dvs. 24 timers blodtrykk og kroppssammensetning) vil ikke bli vurdert på nytt. Bortsett fra dette bemerkede unntaket, vil de samme vurderingene gjentas ved prøvebesøk 1-3. Deltakerne vil bli bedt om å bare ha vann i 4 timer før hvert besøk

• Spørreskjema (30 minutter) Dette vil samle inn mer detaljert informasjon om fysiske aktiviteter og også livsstilsinformasjon som daglige rutiner og bruk av alkohol og tobakk.
• Fysiske tiltak (15 minutter) (som nevnt, hvis baseline-besøket er innen 30 dager etter screening, vil noen tiltak ikke bli gjentatt). Etterforskerne vil måle blodtrykket og be deltakerne gå på leiligheten i 10 meter mens de har på seg en beltemontert sensor. Deltakeren vil bli bedt om å gi en urinprøve for å teste for tilstedeværelse av protein som en indikator på kardiovaskulær og blodkarfunksjon relatert til blodtrykk.

• Kardiovaskulære mål (45 minutter)

  • Avbildning av små kar Etterforskerne vil bruke et spesielt kamera for å ta et bilde av blodårene i deltakernes netthinnen. Dette er en enkel, ikke-invasiv prosedyre som bruker et spesielt kamera som ser gjennom pupillen for å observere blodårene bak i øyet. Dette er smertefritt og krever ingen fysisk kontakt med øyet. Etterforskerne kan også bruke et spesielt mikroskop for å ta videobilder av de små blodårene på baksiden av en finger. Dette er også en smertefri, ikke-invasiv prosedyre.
  • Måling av vaskulær stivhet Etterforskerne vil måle stivhet i blodårene ved å plassere en oppblåsbar mansjett på den ene armen og også over det ene kneet. Dette er også en smertefri, ikke-invasiv prosedyre.
  • Ekkokardiogram Etterforskerne vil utføre en ultralyd (Ekkokardiogram eller "EKKO") av hjertet. Deltakerne vil bli bedt om å kle av seg ned til midjen og ta på seg en sykehuskjole som er løsnet foran for å gi studieforskerne tilgang til å plassere ultralydsonden på brystet. Deltakerne vil ligge på et polstret behandlingsbord på venstre side. Sonden legges på brystet og det brukes smøregelé slik at sonden får god kontakt med huden. Ultralydbølger lager deretter bilder av hjertet på skannermonitoren. Forskerteamet er opplært til å utføre ekkokardiogrammer, og vil sørge for at personvernet ivaretas under hele besøket. Deltakere kan be om at en ekkokardiograf av samme kjønn utfører ekkokardiogrammet.
• Kardiopulmonal treningstesting (50 minutter) Under treningstestingen vil deltakerne bli bedt om å donere totalt opptil 150 ml (8 til 9 spiseskjeer) blod ved hvert prøvebesøk. Blodprøvene vil bli lagret og analysert for naturlige forbindelser og gener involvert i blodkarfunksjon og utvikling av hjerte- og karsykdommer. For å tillate innsamling av blodprøver, vil en kanyle bli plassert i en vene i deltakernes hånd eller arm. Kanylen er et veldig lite, fleksibelt plastrør som settes inn ved hjelp av en nål og tillater oppsamling av blod uten behov for flere nålestikk. Det er også mulig å ta konvensjonell blodprøve, som involverer et antall nålestikk, hvis deltakeren foretrekker det.

Treningstesting vil tillate vurdering av hjerte- og lungefunksjon under trening og er den samme testen som brukes på idrettsutøvere for å se hvor godt de reagerer på trening. Treningstesten vil bli utført på en stasjonær sykkel. Vi vil be deltakerne om å bruke passende klær for å trene i, for eksempel shorts eller løstsittende treningsbukser og en komfortabel topp (sykehusskrubb tilgjengelig ved behov). Deltakerne vil puste gjennom en åpning i en maske som bæres over munnen og nesen mens de trener, noe som vil tillate måling av oksygenbruk og kondisjon. Deltakere kan stoppe testen når som helst uansett årsak. Når de sykler på sykkelen, vil kroppsresponsen som hjertefrekvens og blodtrykk bli registrert. Deltakerne vil bære en blodtrykksmansjett på den ene armen som vil blåses opp av og til gjennom syklustesten. Undersøkerne vil plassere tre små klebrige puter på deltakernes rygg for å registrere og EKG under testen.

Øvelsestestingen varer ca. 10-15 minutter og deltakerne vil tråkke mot gradvis økende motstand. Testen er designet for å bli stadig vanskeligere etter hvert som den skrider frem og vil være svært fysisk krevende de siste 3-4 minuttene. Dette vil sannsynligvis få deltakerne til å føle seg ganske utmattet, puste tungt og benmusklene kan verke (spesielt hvis de ikke er vant til å trene). Etter testen vil deltakerne tråkke mot minimal motstand for en nedkjøling.

--Blodprøvetaking Før, umiddelbart etter og 20 minutter etter treningstesten vil kanylen på baksiden av hånden eller armen brukes til å ta en blodprøve. Dette vil tillate studieteamet å måle endringer i blodet forbundet med trening.

DATAOVERVÅKING En uavhengig dataovervåkingskomité vil overvåke og revidere forskningsprosjektet og data som samles inn.

ANALYSE Analysen vil bli utført på grunnlag av intention-to-treat (ITT). Dette er, etter randomisering vil deltakerne bli analysert i henhold til tildelt intervensjonsgruppe uavhengig av hva de faktisk mottar.

Pasientdemografiske karakteristika og annen grunnlinjeinformasjon vil bli oppsummert etter behandlingsgruppe. Tall (med prosenter) for binære og kategoriske variabler og gjennomsnitt (standardavvik), eller median (interkvartil eller fullt område) for kontinuerlige variabler vil bli presentert. Normalitet av variabler vil bli vurdert ved visuell vurdering av normalitetskurvene og Shapiro-Wilk-testen. Analysen av det primære utfallet vil bli vurdert ved å bruke analyse av kovarians (ANCOVA) justering for baseline verdier og minimeringsfaktorer brukt i randomiseringsprosessen. Resultatene vil bli presentert som justert gjennomsnittlig forskjell i endring i ambulant blodtrykk mellom randomiserte grupper etter 4 måneder med 95 % konfidensintervall (CI) og tilhørende tosidig p-verdi. Analysen av sekundære utfall vil også bli gjort ved bruk av analyse av kovarians (ANCOVA) for å etablere en kovariansmodell for å undersøke effekten av hjertestruktur, vaskulær funksjon og livsstilsatferd på treningskapasiteten. Utfall målt ved mer enn én anledning vil bli analysert ved hjelp av en blandet effektmodell. Hvis modellforutsetningene ikke er oppfylt og bevis på avvik fra normalitet observeres, vil transformasjoner av dataene bli brukt eller ikke-parametriske tester vil bli utført. Statistisk analyse vil bli utført ved hjelp av statistisk programvare STATA eller SPSS.