Försök med träning för att förhindra hypertoni hos unga vuxna (TEPHRA)

DESIGN TEPHRA är en randomiserad kontrollstudie som undersöker de kardiovaskulära effekterna (blodtryck, struktur och funktion) av aerob träningsintervention hos unga vuxna med förhöjt blodtryck. Försöket kommer att jämföra resultat hos för tidigt födda deltagare jämfört med fullgångsfödda deltagare.

VETENSKAPLIG MOTIVERING 1 av 4 vuxna utvecklar högt blodtryck, en riskfaktor för hjärtsjukdomar och stroke. Även om högt blodtryck blir vanligare hos yngre vuxna, visar den senaste litteraturgenomgången att den mesta forskningen om träning och blodtryck har fokuserat på äldre populationer. Effekten av träning på blodtrycket hos för tidigt födda unga vuxna har inte studerats eller rapporterats väl. De flesta barn föds fullgångna (mellan 37-42 veckors graviditet) men 1 av 10 barn föds tidigt (för tidigt). Bevis tyder på att för tidig födsel kan vara associerad med högre blodtryck och skillnader i storlek, form och funktion hos hjärtat och blodkärlen. Dessa skillnader kan förändra hur en persons blodtryck och kardiovaskulära system reagerar på träning. Dessa faktorer bidrog till att utredarna genomförde denna forskningsstudie.

Försöket är ett verktyg för att lära sig mer om högt blodtryck hos unga vuxna och hur träning hjälper till att sänka blodtrycket. Den kommer att undersöka strukturen och funktionen hos det kardiovaskulära systemet och hur det reagerar på träning. Den kommer specifikt att försöka förbättra förståelsen för hur födelsehistorier, som att födas för tidigt, kan påverka blodtrycket och svaret på träningsträning.

Denna studie syftar till att belysa kliniskt relevant information för en av de vanligaste sjukdomarna i Storbritannien (hypertoni).

BAKGRUND OCH MÅL

1 av 10 barn föds för tidigt och studier har identifierat att för tidig födsel är associerad med ökad risk för högt blodtryck och minskad träningskapacitet. Denna studie syftar till att främja förståelsen av hur aerob träning påverkar blodtrycket och kardiovaskulär struktur och funktion hos vuxna i åldern 18-35 med olika födelsebakgrund.

DELTAGARE:

200 deltagare (100 för tidigt födda & 100 fullgångna födda) i åldern 18-35 med förhöjt blodtryck.

REKRYTERING:

1. Öppen reklam
2. Hypertonitjänster på John Radcliffe Hospital
3. Tidigare studiedeltagare
4. Lokala läkarmottagningar

MOTIVERING OCH FINANSIERING Studiens motivering och design har granskats av experter för att säkra extern finansiering från Wellcome Trust och har i hög grad blivit informerad av betydande interaktion med allmänheten och patientgruppen.

Akronymer AE Adverse Event CI Chief Investigator CRF Fall Report Form CTRG Clinical Trials & Research Governance, University of Oxford GCP Good Clinical Practice Allmänläkare ICF Informed Consent Form NHS National Health Service PI Huvudutredare PIL Deltagare/Patientinformationsbroschyr FoU NHS Trust R&D Department RCT Randomized Control Trial REC forskningsetisk kommitté SOP Standard Operating Procedure

REKRYTERING

Deltagare kommer att rekryteras via fyra metoder:

1. Poliklinisk hypertoniklinik, John Radcliffe Hospital, Oxford.
2. Öppen reklam riktad mot Oxfordbor och studenter
3. Kontakta de som gett samtycke till att bli kontaktade för forskning från tidigare etiskt godkända studier
4. Lokala läkarmottagningar

Varje tillvägagångssätt har övervägts ur deltagarens perspektiv och diskuterats med vår grupp för allmänheten och patientengagemang. Samarbete från det kliniska teamet som driver hypertonitjänsten kommer att spegla processen som används i YACHT2-studien (NHS REC Form Reference:

14/SC/0275 IRAS Version 3.5 Datum: 2014-05-06

i) Deltagares samtycke Processen för informerat samtycke är avsett att underlätta deltagarnas förståelse av studien. Fullständig studieinformation kommer att ges till deltagarna innan de söker samtycke, vilket ger tid att tolka informationen och ställa relaterade frågor. Utbildade studieutredare kommer att underlätta processen för informerat samtycke. Deltagare som saknar kapacitet att ge informerat samtycke kommer att exkluderas.

ii) Deltagarsäkerhet Innan de registreras i studien kommer deltagarna att ges möjlighet att fullt ut överväga studieprocedurerna. Studieteamet lägger tonvikt på att deltagarna förstår att studieprocedurer involverar att utföra maximala träningstester och bära övervakningsanordningar (blodtryck och fysisk aktivitet) i sina hemmiljöer som en del av studien. Teamet kommer också att betona att deltagarna kommer att placeras slumpmässigt i antingen tränings- eller kontrollgruppen och träningsgruppen i synnerhet kommer att kräva ett stort engagemang av tid och fysisk ansträngning för att slutföra 16 veckors interventionsmål. Interventionsstödsteamet kommer att ge individuell vägledning och stöd till träningsgruppen för att stödja deltagarna i att uppnå sina träningsmål på säkrast möjliga sätt. Träningsinterventionskomponenten är utformad på en intensitetsnivå (60-80 % av maxpuls) och frekvens (3 gånger per vecka) som överensstämmer med standardriktlinjer för att säkert bygga aerob kondition.

Utredarna kommer att betona att MRT-delstudien innebär att man genomgår magnetisk resonanstomografi med starka magnetfält och kräver ytterligare screening för kontraindikationer. Alla deltagare kommer att genomgå fullständig screening för att säkerställa att det inte finns några kontraindikationer för att säkert delta i studien. Studieprocedurerna är säkra och används ofta i både forskning och klinisk praxis. Deltagande i studien innebär ingen betydande risk eller börda för deltagarna.

KONFIDENTIALITET All information och dokument som samlas in kommer att lagras säkert och hållas strikt konfidentiellt i enlighet med Caldicotts principer och dataskyddslagen.

v)Studieprover, undersökningsresultat och tillfälliga fynd. Användningen av deltagarnas studieprover och undersökningar är tydligt definierade i deltagarinformationsbroschyren och kommer att förklaras under processen för informerat samtycke. De undersökningar som används i studien är enbart för forskningsändamål, men standardförfaranden finns på plats i det osannolika fallet av tillfälliga fynd som har betydelse för deltagarnas välbefinnande. Det är möjligt att vissa prover kommer att användas för genetisk forskning. De genetiska testerna skulle innebära att man tittar på vanliga variationer i gener som påverkar hur blodkärlen fungerar. Vi föreslår inte att testa för ärftliga genetiska sjukdomar. Det finns inga bevis som tyder på att resultaten av dessa genetiska studier sannolikt kommer att ha betydande implikationer för deltagarna.

C. Slutförande av studien Informationsbroschyrerna för deltagarna och processen för informerat samtycke förklarar tydligt de avsedda resultaten av studien och hur deltagarinformationen kommer att lagras. I slutet av studien kommer studieteamet att samordna spridningen av data från denna studie via tidskriftssammandrag, artiklar och muntliga/skriftliga presentationer. Alla vetenskapliga publikationer som härrör från studien kommer att finnas tillgängliga på begäran för alla deltagare samt en sammanfattning av de viktigaste resultaten.

BEHANDLING AV NULLHYPOTES En nollhypotes om att "uthållig aerob träning inte sänker blodtrycket hos för tidigt födda unga vuxna" valdes inte. Snarare tyder studier i äldre kohorter (födelsebakgrund ej utvärderad) starkt på att regelbunden aerob träning har en blodtryckssänkande effekt. Tidigare forskning har identifierat skillnader i struktur och funktion hos hjärtat och blodkärlen hos för tidigt födda unga vuxna jämfört med fullgångna födda. Följaktligen kommer hypotesen att "regelbunden aerob träning kommer att framkalla olika blodtryckssänkande effekter hos för tidigt födda unga vuxna med förhöjt blodtryck jämfört med fullgångna unga vuxna med förhöjt blodtryck" att testas i denna studie.

URVAL AV PROVSTORLEK Ny systematisk genomgång och metaanalys av randomiserade kontrollstudier identifierade en genomsnittlig minskning på 5,4 mmHg i systoliskt blodtryck (SBP) efter intervention via övervakad träning hos unga vuxna med förhypertoni (medelsystoliskt blodtryck vid baslinjen 126 mmHg). Standardavvikelsen efter intervention var 8,7 mmHg. Utredarnas tillgängliga tvärsnittsdata från pilotprojekt tyder på att förändringen kommer att vara högre hos prematurfödda deltagare och deltagare som exponeras för maternell hypertoni under graviditeten. För att beräkna provstorleken använde utredarna en uppskattad förändring på 5 mmHg efter 4 månaders intervention. Utredarna använde ett SD på 11,3 från den poolade SD för ambulatoriskt systoliskt blodtryck från tvärsnittspilotdata. För att observera en behandlingseffekt på systoliskt blodtryck på 5 mmHg, driven till 80 % (p=0,05) kräver en total urvalsstorlek på 164 deltagare. SD-avvikelsen för det sammanslagna 24-timmars vakna diastoliska blodtrycket är 8,3 mmHg. För att observera en behandlingseffekt på diastoliskt blodtryck på 5 mmHg, driven till 80 % (p=0,05) kräver en total urvalsstorlek på 114 deltagare. Effektberäkningarna för systoliskt blodtryck används för att bestämma den slutliga provstorleken, med justering till 200 deltagare för att tillåta 18 % förslitning. För att säkerställa att de primära målen för studien besvaras kan studieteamet rekrytera ytterligare deltagare för att ersätta dem som hoppar av studien.

VARFÖR DESIGN OCH METOD VALDES TEPHRA-designen och -metoden valdes för att bygga på två närbesläktade pågående studier, EXPRESSO och YACHT2 (sammanfattat nedan). EXPRESSO och YACHT2 samlar in data som ger betydande insikter i att bättre karakterisera aktivitetsnormer och kardiovaskulära system hos unga vuxna med olika födelsebakgrund. TEPHRA främjar dessa forskningsteman genom att använda en interventionsarm (aerob träning) för att undersöka effekterna av träning på blodtrycket och det kardiovaskulära systemets struktur och funktion.

MOTIVERING FÖR ATT INKLUDERA EN KONTROLLARM Tidigare studier har identifierat anatomiska och funktionella skillnader i kardiovaskulära system hos för tidigt födda unga vuxna jämfört med fullgångna kontroller. Utredarna försöker förstå den kliniska betydelsen av dessa skillnader, svaret på behandlingen (i detta fall övning) kan endast bedömas korrekt genom att jämföra den prematura födda kohorten med kontroller.

MINIMERING AV FORSKARNAS EFFEKTER OCH BIAS

På grund av interventionens karaktär (övervakade träningspass kontra "normala" aktivitetsnivåer), är TEPHRA en oblindad studie. Men många åtgärder kommer att vidtas för att minimera utredareffekterna, inklusive:

• Alla MRT-understudiebilder kommer att bedömas av utredare som är blinda för deltagardetaljer

  -- Alla andra bilder (dvs. Ultraljud av hjärta och små blodkärl) kommer att bedömas av utredare som är blinda för deltagardetaljer

• Analys av alla blodprover kommer att slutföras av laboratorier eller utredare som är blinda för deltagardetaljer
• Protokoll för interventionsstöd är standardiserade för alla deltagare
• Interventionsteamets fältledare (gör gymbesök etc.) är förblindad för deltagardetaljer och samlar inte in primära studieåtgärder

STUDIEPROCEDURER OCH DATAINSAMLING

SCREENINGSBESÖK Procedurer för screeningbesök (Besök 0, total tid 1 timme) Längd, vikt, kroppssammansättning och blodtryck kommer att samlas in. Utredarna kommer också att be kandidaterna att ge information om sin sjukdomshistoria och fysiska aktivitet samt födelsehistoria.

• Elektrokardiogram (EKG) (20 minuter) Ett EKG kommer att utföras för att kontrollera grundläggande hjärtfunktion genom att placera 12 klibbiga dynor på bröstet för att registrera de elektriska signalerna som hjärtat avger när det slår. Om så önskas kommer utredarna att ordna att en kandidats preferens av en manlig eller kvinnlig utredare för att ställa in EKG. EKG:t tar cirka 20 minuter och kommer att granskas av en utbildad läkare. Förutsatt att kandidaten gärna fortsätter och inga uteslutningskriterier uppfylls, skulle en utredare sedan förse kandidaten med en 24-timmars blodtrycksmätare.
• Montering av 24-timmarsövervakningsutrustning (5 minuter) Om screeningen indikerar att kandidaten kan passa bra för försöket kommer studiegruppen också att be kandidaten att bära en blodtrycksmätare i 24 timmar. Den består av en blodtrycksmanschett som bärs på överarmen som lätt får plats under kläderna. Manschetten är fäst med en ledning till en liten låda som är något större än en kortlek. Detta kan placeras i en ficka eller fästas i ett bälte som forskargruppen tillhandahåller. Manschetten blåses upp och töms var 30:e minut under dagen och var 60:e minut på natten för att mäta blodtrycket. Det är osannolikt att det kommer att störa sömnen och deltagarna uppmanas att stänga av monitorn under körning (forskarteamet kommer att visa dem hur man sätter på och stänger av enheten). Ett portobetalt, adresserat kuvert kommer att tillhandahållas för att returnera monitorn. Om alla screeningåtgärder indikerar att kandidaten är en bra, säker match för spåret och vill fortsätta, kommer utredarna att ordna en lämplig tid för dem att träffas för sina huvudsakliga försöksbesök på Cardiovascular Clinical Research Facility vid John Radcliffe sjukhus i Oxford.

HUVUDSTUDIEBESÖK SLUTFÖRANDE AV STUDIEBESÖK 1-3 (3 timmar per besök)

Det finns tre huvudbesök planerade för varje deltagare:

• Besök 1: genomfördes i början av försöket (baslinje)
• Besök 2: genomfördes ~16 veckor in i försöket (detta besök sammanfaller med slutförandet av den strukturerade träningsinterventionen)
• Besök 3: genomfördes efter 52 veckor (i slutet av försöket)

Obs - Om besök 1 är inom 30 dagar efter screeningen och deltagaren inte har haft någon förändring i medicinsk eller fysisk aktivitetsstatus, kan vissa grundläggande fysiska åtgärder (dvs. 24 timmars blodtryck och kroppssammansättning) kommer inte att omvärderas. Förutom detta uppmärksammade undantag kommer samma bedömningar att upprepas vid försöksbesök 1-3. Deltagarna kommer att uppmanas att endast ha vatten i 4 timmar före varje besök

• Frågeformulär (30 minuter) Detta kommer att samla in mer detaljerad information om fysiska aktiviteter och även livsstilsinformation såsom dagliga rutiner och användning av alkohol och tobak.
• Fysiska åtgärder (15 minuter) (som noterat, om baslinjebesöket är inom 30 dagar efter screening, kommer vissa åtgärder inte att upprepas). Utredarna kommer att mäta blodtrycket och be deltagarna att gå på lägenheten i 10 meter medan de bär en bältesmonterad sensor. Deltagaren kommer att bli ombedd att ge ett urinprov för att testa förekomsten av protein som en indikator på kardiovaskulär och blodkärlsfunktion relaterad till blodtryck.

• Kardiovaskulära åtgärder (45 minuter)

  • Avbildning av små kärl Utredarna kommer att använda en speciell kamera för att ta en bild av blodkärlen i deltagarnas näthinna. Detta är en enkel, icke-invasiv procedur som använder en speciell kamera som tittar genom pupillen för att observera blodkärlen i ögats bakre del. Detta är smärtfritt och kräver ingen fysisk kontakt med ögat. Utredarna kan också använda ett speciellt mikroskop för att ta videobilder av de små blodkärlen på baksidan av ett finger. Detta är också en smärtfri, icke-invasiv procedur.
  • Vaskulär stelhetsmätning Utredarna kommer att mäta styvheten i blodkärlen genom att placera en uppblåsbar manschett på ena armen och även ovanför ett knä. Detta är också en smärtfri, icke-invasiv procedur.
  • Ekokardiogram Utredarna kommer att utföra ett ultraljud (Echocardiogram eller "ECHO") av hjärtat. Deltagarna kommer att bli ombedda att klä sig ner till midjan och ta på sig en sjukhusrock som är uppknuten framtill för att ge studieutredarna tillgång till att placera ultraljudssonden på bröstet. Deltagarna kommer att ligga på ett vadderat behandlingsbord på vänster sida. Sonden placeras på bröstet och smörjgelé används så att sonden får bra kontakt med huden. Ultraljudsvågor skapar sedan bilder av hjärtat på skannermonitorn. Forskargruppen är utbildad för att utföra ekokardiogram och kommer att se till att integriteten upprätthålls under hela besöket. Deltagare kan begära att en ekokardiograf av samma kön utför ekokardiogrammet.
• Kardiopulmonell träningstestning (50 minuter) Under träningstestningen kommer deltagarna att bli ombedda att donera totalt upp till 150 ml (8 till 9 matskedar) blod vid varje provbesök. Blodproverna kommer att lagras och analyseras för naturliga föreningar och gener involverade i blodkärlsfunktion och utveckling av hjärt-kärlsjukdomar. För att möjliggöra insamling av blodprover kommer en kanyl att placeras i en ven i deltagarnas hand eller arm. Kanylen är ett mycket litet, flexibelt plaströr som sätts in med hjälp av en nål och möjliggör uppsamling av blod utan behov av flera nålstick. Det är också möjligt att ta konventionella blodprover, som involverar ett antal nålstick, om deltagaren så önskar.

Träningstestning kommer att möjliggöra bedömning av hjärt- och lungfunktion under träning och är samma test som används på idrottare för att se hur väl de svarar på träning. Träningstestet kommer att utföras på en stationär cykel. Vi kommer att be deltagarna att bära lämpliga kläder för att träna i såsom shorts eller löst sittande träningsbyxor och en bekväm topp (sjukhusscrubs finns vid behov). Deltagarna kommer att andas genom en öppning i en mask som bärs över munnen och näsan medan de tränar, vilket gör det möjligt att mäta syreanvändning och kondition. Deltagarna kan avbryta testet när som helst av vilken anledning som helst. När de cyklar på cykeln kommer deras kroppsrespons som puls och blodtryck att registreras. Deltagarna kommer att bära en blodtrycksmanschett på ena armen som kommer att blåsas upp då och då under cykeltestet. Utredarna kommer att placera tre små klibbiga kuddar på deltagarnas rygg för att registrera och EKG under testet.

Träningstestningen varar cirka 10-15 minuter och deltagarna kommer att trampa mot gradvis ökande motstånd. Testet är utformat för att bli allt svårare allt eftersom det fortskrider och kommer att vara mycket fysiskt krävande under de sista 3-4 minuterna. Detta kommer sannolikt att få deltagarna att känna sig ganska utmattade, andas tungt och deras benmuskler kan värka (särskilt om de inte är vana vid att träna). Efter testet kommer deltagarna att trampa mot minimalt motstånd för en nedkylning.

--Blodprovtagning Före, omedelbart efter och 20 minuter efter träningstestet kommer kanylen i baksidan av handen eller armen att användas för att ta ett blodprov. Detta gör det möjligt för studiegruppen att mäta förändringar i blodet i samband med träning.

DATAÖVERVAKNING En oberoende dataövervakningskommitté kommer att övervaka och granska forskningsprojektet och insamlade data.

ANALYS Analysen kommer att utföras på basis av intention-to-treat (ITT). Detta är, efter randomisering kommer deltagarna att analyseras enligt deras tilldelade interventionsgrupp, oavsett vad de faktiskt får.

Patientdemografiska egenskaper och annan baslinjeinformation kommer att sammanfattas efter behandlingsgrupp. Siffror (med procentsatser) för binära och kategoriska variabler och medelvärde (standardavvikelse), eller median (interkvartil eller fullt intervall) för kontinuerliga variabler kommer att presenteras. Variablernas normalitet kommer att bedömas genom visuell bedömning av normalitetskurvorna och Shapiro-Wilk-testet. Analysen av det primära resultatet kommer att bedömas med hjälp av analys av kovarians (ANCOVA) justering för baslinjevärden och minimeringsfaktorer som används i randomiseringsprocessen. Resultaten kommer att presenteras som justerad medelskillnad i förändring i ambulerande blodtryck mellan randomiserade grupper efter 4 månader med 95 % konfidensintervall (CI) och associerat tvåsidigt p-värde. Analysen av sekundära utfall kommer också att göras med analys av kovarians (ANCOVA) för att etablera en kovariansmodell för att undersöka effekten av hjärtstruktur, kärlfunktion och livsstilsbeteenden på träningskapacitet. Resultat som mäts vid mer än ett tillfälle kommer att analyseras med hjälp av en mixed effect-modell. Om modellens antaganden inte uppfylls och bevis för avvikelse från normalitet observeras, kommer transformationer av data att användas eller icke-parametriska tester kommer att utföras. Statistisk analys kommer att utföras med statistisk programvara STATA eller SPSS.