培美曲塞与培美曲塞联合顺铂治疗一线 EGFR-TKIs 失败后的 EGFR 突变 NSCLC 患者

纳入标准：

1. 必须签署知情同意书。
2. 年龄≥18岁且<75岁。
3. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 量表的表现状态 (PS) 0 - 2。
4. 经组织学证实的 IIIB/IV 期晚期 NSCLC 具有激活的 EGFR 突变。
5. 晚期疾病未接受化疗。
6. 根据 Jackman 标准测量获得的阻力。 使用一线 EGFR TKI（吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼）治疗晚期 NSCLC 达到完全缓解 (CR)/部分缓解 (PR)≥4 个月或疾病稳定 (SD)>6 个月。
7. 研究随机分组前疾病进展 (RECIST) < 4 周。

8. 足够的器官功能包括：

   • 骨髓：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 x 109/L，血小板≥100 x 109/L，血红蛋白≥9 g/dL。
   • 肝脏：总胆红素≤正常值上限（ULN）的1.5倍，肝转氨酶：天冬氨酸转氨酶（AST或SGOT）和丙氨酸转氨酶（ALT或SGPT）≤2.5倍ULN。 只有当患者有肝转移时，AST 和 ALT ≤ 5 x ULN 才可以包括在内。
   • 肾脏：计算的肌酐清除率≥45 mL/min（使用标准 Cockcroft-Gault 公式）。
9. 根据 CTCAE（4.0 版），患者对先前抗癌治疗的所有临床显着毒性作用（皮疹和脱发除外）的分辨率为 <2 级。
10. 通过局部治疗成功治疗的稳定中枢神经系统 (CNS) 转移患者或无症状 CNS 转移患者符合条件。 允许经过治疗的稳定 CNS 转移；放疗≥2 周且停用皮质类固醇≥1 周后，患者必须保持稳定。
11. 至少有一个 RECIST 1.1 标准定义的可测量病变。
12. 允许先前的姑息性放疗，但仅限于 <25% 的骨髓，并且不得包括整个骨盆放疗。 患者必须在研究登记前从治疗的毒性作用中恢复（脱发除外）。 之前的放疗必须在进入研究前一个月完成。 不应对为本研究选择的目标病变进行放射治疗，除非记录了所选目标病变在辐射入口内的进展。
13. 预计寿命至少为 8 周。
14. 对于女性：必须在治疗期间和治疗后 3 个月内手术绝育、绝经或依从高效避孕方法；不得怀孕，不得哺乳；有生育能力的妇女需要进行阴性妊娠试验。 绝经后妇女必须已闭经至少 12 个月才能被视为无生育能力。 对于男性：在治疗期间和之后的 3 个月内，必须进行手术绝育或采用高效避孕方法。
15. 患者的依从性和地理上的接近性允许进行充分的跟进。 愿意在基线和疾病进展时提供血液样本用于 EGFR 突变检测。

排除标准：

1. 患者在术后辅助化疗后12个月内疾病复发，其后因后续EGFR-TKI治疗失败不能入组。
2. 除子宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌和浅表性膀胱肿瘤已治愈外，最近 5 年内有其他恶性肿瘤病史 [Ta、Tis 和 T1]。
3. 任何不稳定的全身性疾病（包括活动性感染、肝病、肾病或代谢病）或严重的伴随疾病，将危及患者的安全，或危及患者完成研究的能力，由研究者自行决定。
4. 重大心血管事件：充血性心力衰竭>纽约心脏协会（NYHA）2级；不稳定型心绞痛、活动性冠状动脉疾病（入组前心肌梗死超过 1 年是允许的）；严重的心律失常需要抗心律失常治疗（允许使用β受体阻滞剂或地高辛）或未控制的高血压。
5. 严重的神经或精神障碍史，包括癫痫发作或痴呆症。
6. 研究治疗开始前手术切口未愈合（活检小切口符合条件。）
7. 存在临床上无法控制的第三空间积液，例如，在进入研究之前无法通过引流或其他程序控制的腹水或胸腔积液。
8. 培美曲塞给药前 2 天至给药后 2 天不能或不愿中断阿司匹林或其他非甾体类抗炎药 (NSAIDs)。 如果患者正在服用非甾体抗炎药（包括 Cox-2 抑制剂）或半衰期较长的水杨酸盐（例如 萘普生、吡罗昔康、二氟西那、萘丁美酮、罗非昔布或塞来昔布），不应在培美曲塞给药前 5 天至给药后 2 天服用。
9. 无法或不愿服用叶酸、维生素 B12 补充剂或地塞米松。
10. 无法遵守协议或研究程序。
11. 在研究期间同时使用任何其他抗肿瘤疗法。