Pemetrexed vs. Pemetrexed plus Cisplatin bei Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC nach Versagen der EGFR-TKIs der ersten Linie

Einschlusskriterien:

1. Die Einverständniserklärung muss unterschrieben werden.
2. Alter von ≥ 18 und < 75 Jahren.
3. Leistungsstatus (PS) 0–2 auf der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes NSCLC im Stadium IIIB/IV mit aktivierender EGFR-Mutation.
5. Chemotherapie-naiv bei fortgeschrittener Erkrankung.
6. Die erworbene Resistenz wird nach den Jackman-Kriterien gemessen. Erreichte vollständige Remission (CR)/partielle Remission (PR) ≥ 4 Monate oder stabile Erkrankung (SD) > 6 Monate mit Erstlinien-EGFR-TKIs (Gefitinib oder Erlotinib oder Icotinib) bei fortgeschrittenem NSCLC.
7. Krankheitsprogression (RECIST) <4 Wochen vor Randomisierung der Studie.

8. Angemessene Organfunktion einschließlich der folgenden:

   • Knochenmark: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/l, Thrombozyten ≥100 x 109/l, Hämoglobin ≥9 g/dl.
   • Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN), Lebertransaminasen: Aspartat-Transaminase (AST oder SGOT) und Alanin-Transaminase (ALT oder SGPT) ≤ 2,5-fache ULN. AST und ALT ≤ 5 x ULN dürfen nur aufgenommen werden, wenn der Patient Lebermetastasen hat.
   • Nieren: Berechnete Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min (unter Verwendung der Standardformel von Cockcroft-Gault).
9. Die Patienten haben eine Auflösung aller klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie (mit Ausnahme von Hautausschlag und Alopezie) auf <Grad 2 gemäß CTCAE (Version 4.0).
10. Patienten mit stabiler Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS), die erfolgreich mit einer lokalen Therapie behandelt wurden, oder mit asymptomatischer Metastasierung des ZNS sind geeignet. Behandelte stabile ZNS-Metastasen sind erlaubt; der Patient muss nach der Strahlentherapie für ≥ 2 Wochen und ohne Kortikosteroide für ≥ 1 Woche stabil sein.
11. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den Kriterien von RECIST 1.1.
12. Eine vorherige palliative Strahlentherapie ist zulässig, jedoch auf <25 % des Knochenmarks begrenzt und darf keine Bestrahlung des gesamten Beckens umfasst haben. Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme in die Studie von den toxischen Wirkungen der Behandlung erholt haben (außer Alopezie). Eine vorangegangene Strahlentherapie muss einen Monat vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Eine Strahlentherapie sollte nicht an für diese Studie ausgewählten Zielläsionen verabreicht werden, es sei denn, das Fortschreiten der ausgewählten Zielläsionen innerhalb des Bestrahlungsportals ist dokumentiert.
13. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 8 Wochen.
14. Für Frauen: müssen während und für 3 Monate nach dem Behandlungszeitraum chirurgisch steril, postmenopausal oder mit einer hochwirksamen Verhütungsmethode konform sein; darf nicht schwanger sein und darf nicht stillen; Für Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als gebärfähig angesehen zu werden. Für Männer: muss während und für 3 Monate nach dem Behandlungszeitraum chirurgisch steril sein oder eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
15. Patienten-Compliance und geografische Nähe, die eine angemessene Nachsorge ermöglichen. Bereitschaft zur Bereitstellung von Blutproben für den EGFR-Mutationstest zu Studienbeginn und bei Fortschreiten der Krankheit.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat innerhalb von 12 Monaten nach der postoperativen adjuvanten Chemotherapie einen Rückfall erlitten, danach ein Versagen der nachfolgenden EGFR-TKI-Behandlung, kann nicht aufgenommen werden.
2. Anamnese einer anderen Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre außer geheiltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, geheiltem Basalzellkarzinom der Haut und oberflächlichen Blasentumoren [Ta, Tis & T1].
3. Jede instabile systemische Erkrankung (einschließlich aktiver Infektion, Leber-, Nieren- oder Stoffwechselerkrankung) oder schwerwiegende Begleiterkrankungen, die die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, nach Ermessen des Prüfarztes beeinträchtigen.
4. Signifikantes kardiovaskuläres Ereignis: dekompensierte Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse 2; instabile Angina pectoris, aktive koronare Herzkrankheit (Myokardinfarkt mehr als 1 Jahr vor Studieneintritt ist zulässig); schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind zulässig) oder unkontrollierter Bluthochdruck.
5. Vorgeschichte einer signifikanten neurologischen oder psychischen Störung, einschließlich Anfällen oder Demenz.
6. Operationsschnitt ist vor Beginn der Studienbehandlung nicht verheilt (Kleiner Schnitt für Biopsie ist zulässig.)
7. Vorhandensein von klinisch unkontrollierbaren Flüssigkeitsansammlungen im dritten Raum, z. B. Aszites oder Pleuraergüsse, die nicht durch Drainage oder andere Verfahren vor Studieneintritt kontrolliert werden können.
8. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Aspirin oder andere nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) 2 Tage vor bis 2 Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed zu unterbrechen. Wenn ein Patient ein NSAID (einschließlich Cox-2-Hemmer) oder Salicylat mit langer Halbwertszeit (z. Naproxen, Piroxicam, Diflusinal, Nabumeton, Rofecoxib oder Celecoxib), sollte es 5 Tage vor bis 2 Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed nicht eingenommen werden.
9. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Folsäure, Vitamin B12-Supplementierung oder Dexamethason einzunehmen.
10. Unfähigkeit, das Protokoll oder die Studienverfahren einzuhalten.
11. Gleichzeitige Anwendung einer anderen Antitumortherapie während der Studie.