Pemetrexed vs Pemetrexed più cisplatino in pazienti con NSCLC mutante EGFR dopo fallimento di prima linea di EGFR-TKI

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato deve essere firmato.
2. Età ≥18 e <75 anni.
3. Performance status (PS) 0 - 2 sulla scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
4. NSCLC avanzato di stadio IIIB/IV confermato istologicamente con mutazione attivante dell'EGFR.
5. Naïve alla chemioterapia per malattia avanzata.
6. La resistenza acquisita viene misurata secondo i criteri di Jackman. Raggiunta remissione completa (CR)/remissione parziale (PR)≥4 mesi o malattia stabile (SD)>6 mesi con TKI EGFR di prima linea (Gefitinib o Erlotinib o Icotinib) per NSCLC avanzato.
7. Progressione della malattia (RECIST) <4 settimane prima della randomizzazione dello studio.

8. Adeguata funzione degli organi, inclusi i seguenti:

   • Midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L, piastrine ≥100 x 109/L emoglobina ≥9 g/dL.
   • Epatico: bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN), transaminasi epatiche: aspartato transaminasi (AST o SGOT) e alanina transaminasi (ALT o SGPT) ≤2,5 volte ULN. AST e ALT ≤ 5 x ULN possono essere inclusi solo se il paziente ha metastasi epatiche.
   • Renale: clearance della creatinina calcolata ≥45 ml/min (utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault).
9. I pazienti hanno una risoluzione al <Grado 2 secondo il CTCAE (versione 4.0), di tutti gli effetti tossici clinicamente significativi della precedente terapia antitumorale (ad eccezione di rash e alopecia).
10. Sono ammissibili i pazienti con metastasi stabili del sistema nervoso centrale (SNC) trattati con successo con terapia locale o con metastasi asintomatiche del SNC. Sono consentite metastasi stabili trattate del SNC; il paziente deve essere stabile dopo la radioterapia per ≥2 settimane e senza corticosteroidi per ≥1 settimana.
11. Almeno una lesione misurabile come definita dai criteri RECIST 1.1.
12. È consentita una precedente radioterapia palliativa, ma limitata a <25% del midollo osseo e non deve aver incluso radiazioni dell'intero bacino. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici del trattamento prima dell'arruolamento nello studio (ad eccezione dell'alopecia). La precedente radioterapia deve essere completata un mese prima dell'ingresso nello studio. La radioterapia non deve essere somministrata alle lesioni bersaglio selezionate per questo studio, a meno che non sia documentata la progressione delle lesioni bersaglio selezionate all'interno del portale di radiazione.
13. Aspettativa di vita stimata di almeno 8 settimane.
14. Per le donne: devono essere chirurgicamente sterili, in postmenopausa o conformi a un metodo contraccettivo altamente efficace durante e per 3 mesi dopo il periodo di trattamento; non deve essere incinta e non deve essere in allattamento; test di gravidanza negativo è richiesto per le donne in età fertile. Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili. Per gli uomini: devono essere chirurgicamente sterili o conformi a un metodo contraccettivo altamente efficace durante e per 3 mesi dopo il periodo di trattamento.
15. Compliance del paziente e vicinanza geografica che consentono un adeguato follow-up. Disponibilità a fornire campioni di sangue per il test di mutazione EGFR al basale e alla progressione della malattia.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha avuto una recidiva della malattia entro 12 mesi dalla chemioterapia adiuvante postoperatoria, successivamente ha avuto fallimento dal successivo trattamento con EGFR-TKI non può essere arruolato.
2. Anamnesi di un altro tumore maligno negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina, del carcinoma basocellulare della pelle e dei tumori superficiali della vescica [Ta, Tis e T1].
3. Qualsiasi malattia sistemica instabile (incluse infezioni attive, malattie epatiche, renali o metaboliche) o gravi disturbi concomitanti che comprometteranno la sicurezza del paziente o comprometteranno la capacità del paziente di completare lo studio, a discrezione dello sperimentatore.
4. Evento cardiovascolare significativo: insufficienza cardiaca congestizia >classe 2 New York Heart Association (NYHA); angina instabile, malattia coronarica attiva (è consentito l'infarto del miocardio più di 1 anno prima dell'ingresso nello studio); grave aritmia cardiaca che richieda terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina) o ipertensione incontrollata.
5. Storia di disturbi neurologici o mentali significativi, comprese convulsioni o demenza.
6. L'incisione dall'operazione non è guarita prima dell'inizio del trattamento in studio (è ammissibile una piccola incisione per la biopsia).
7. Presenza di raccolte fluide del terzo spazio clinicamente incontrollabili, ad esempio ascite o versamenti pleurici che non possono essere controllati mediante drenaggio o altre procedure prima dell'ingresso nello studio.
8. Incapacità o riluttanza a interrompere l'aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) da 2 giorni prima a 2 giorni dopo la somministrazione di pemetrexed. Se un paziente sta assumendo un FANS (inclusi gli inibitori della Cox-2) o un salicilato con una lunga emivita (ad es. naprossene, piroxicam, diflusinal, nabumetone, rofecoxib o celecoxib), non deve essere assunto da 5 giorni prima a 2 giorni dopo la somministrazione di pemetrexed.
9. Incapacità o riluttanza ad assumere acido folico, integratori di vitamina B12 o desametasone.
10. Incapacità di rispettare il protocollo o le procedure dello studio.
11. Uso concomitante di qualsiasi altra terapia antitumorale durante lo studio.