Pemetrexede vs Pemetrexedo mais cisplatina em pacientes com CPNPC mutante de EGFR após falha de EGFR-TKIs de primeira linha

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado deve ser assinado.
2. Idade ≥18 e < 75 anos.
3. Status de desempenho (PS) 0 - 2 na Escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. NSCLC avançado estágio IIIB/IV confirmado histologicamente com mutação ativadora do EGFR.
5. Quimioterapia virgem para doença avançada.
6. A resistência adquirida é medida de acordo com os critérios de Jackman. Obteve remissão completa (CR)/remissão parcial (PR)≥4 meses ou doença estável (SD)>6 meses com EGFR TKIs de primeira linha (Gefitinib ou Erlotinib ou Icotinib) para NSCLC avançado.
7. Progressão da doença (RECIST) <4 semanas antes da randomização do estudo.

8. Função adequada dos órgãos, incluindo o seguinte:

   • Medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L, plaquetas ≥100 x 109/L hemoglobina ≥9 g/dL.
   • Hepática: bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN), transaminases hepáticas: aspartato transaminase (AST ou SGOT) e alanina transaminase (ALT ou SGPT) ≤2,5 vezes LSN. AST e ALT ≤ 5 x LSN podem ser incluídos apenas se o paciente tiver metástase hepática.
   • Renal: depuração de creatinina calculada ≥45 mL/min (usando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault).
9. Os pacientes têm resolução para <Grau 2 pelo CTCAE (Versão 4.0), de todos os efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anticancerígena anterior (com exceção de erupção cutânea e alopecia).
10. Pacientes com metástase estável do sistema nervoso central (SNC) tratados com sucesso com terapia local ou com metástase assintomática do SNC são elegíveis. Metástases do SNC estáveis ​​tratadas são permitidas; o paciente deve estar estável após a radioterapia por ≥2 semanas e sem corticosteroides por ≥1 semana.
11. Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelos critérios RECIST 1.1.
12. A radioterapia paliativa anterior é permitida, mas limitada em <25% da medula óssea e não deve incluir radiação da pelve inteira. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos do tratamento antes da inclusão no estudo (exceto para alopecia). A radioterapia prévia deve ser concluída um mês antes da entrada no estudo. A radioterapia não deve ser administrada em lesões-alvo selecionadas para este estudo, a menos que a progressão das lesões-alvo selecionadas dentro do portal de radiação seja documentada.
13. Expectativa de vida estimada de pelo menos 8 semanas.
14. Para as mulheres: devem ser cirurgicamente estéreis, pós-menopáusicas ou em conformidade com um método anticoncepcional altamente eficaz durante e por 3 meses após o período de tratamento; não deve estar grávida e não deve estar amamentando; teste de gravidez negativo é necessário para mulheres com potencial para engravidar. Mulheres pós-menopáusicas devem ter estado amenorréicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas como não tendo potencial para engravidar. Para homens: devem ser cirurgicamente estéreis ou em conformidade com um método anticoncepcional altamente eficaz durante e por 3 meses após o período de tratamento.
15. Adesão do paciente e proximidade geográfica que permitem um acompanhamento adequado. Disposição para fornecer amostras de sangue para teste de mutação EGFR na linha de base e progressão da doença.

Critério de exclusão:

1. O paciente apresentou recidiva da doença dentro de 12 meses após a quimioterapia adjuvante pós-operatória e, posteriormente, apresentou falha no tratamento subsequente com EGFR-TKI.
2. História de outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto carcinoma in situ curado do colo uterino, carcinoma basocelular curado da pele e tumores superficiais da bexiga [Ta, Tis e T1].
3. Qualquer doença sistêmica instável (incluindo infecção ativa, doença hepática, renal ou metabólica) ou distúrbios concomitantes graves que comprometam a segurança do paciente ou comprometam a capacidade do paciente de concluir o estudo, a critério do investigador.
4. Evento cardiovascular significativo: insuficiência cardíaca congestiva >New York Heart Association (NYHA) classe 2; angina instável, doença arterial coronariana ativa (infarto do miocárdio mais de 1 ano antes da entrada no estudo é permitido); arritmia cardíaca grave que requer terapia antiarrítmica (bloqueadores beta ou digoxina são permitidos) ou hipertensão não controlada.
5. História de transtorno neurológico ou mental significativo, incluindo convulsões ou demência.
6. A incisão da operação não cicatrizou antes do início do tratamento do estudo (pequena incisão para biópsia é elegível).
7. Presença de coleções de fluidos clinicamente incontroláveis ​​no terceiro espaço, por exemplo, ascite ou derrames pleurais que não podem ser controlados por drenagem ou outros procedimentos antes da entrada no estudo.
8. Incapacidade ou falta de vontade de interromper a aspirina ou outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) de 2 dias antes a 2 dias após a administração de pemetrexed. Se um paciente estiver tomando um AINE (incluindo inibidores de Cox-2) ou salicilato com meia-vida longa (por exemplo, naproxeno, piroxicam, diflusinal, nabumetona, rofecoxib ou celecoxib), não deve ser tomado 5 dias antes a 2 dias após a administração de pemetrexed.
9. Incapacidade ou falta de vontade de tomar ácido fólico, suplementação de vitamina B12 ou dexametasona.
10. Incapacidade de cumprir o protocolo ou os procedimentos do estudo.
11. Uso concomitante de qualquer outra terapia antitumoral durante o estudo.