Pemetrexed versus pemetrexed plus cisplatine bij EGFR-mutante NSCLC-patiënten na eerstelijns EGFR-TKI-falen

Inclusiecriteria:

1. Geïnformeerde toestemming moet worden ondertekend.
2. Leeftijd ≥18 en < 75 jaar.
3. Prestatiestatus (PS) 0 - 2 op de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. Histologisch bevestigd stadium IIIB/IV gevorderd NSCLC met activerende EGFR-mutatie.
5. Chemotherapie-naïef voor gevorderde ziekte.
6. Verworven weerstand wordt gemeten volgens de Jackman-criteria. Volledige remissie (CR)/partiële remissie (PR) ≥ 4 maanden of stabiele ziekte (SD) > 6 maanden bereikt met eerstelijns EGFR TKI's (Gefitinib of Erlotinib of Icotinib) voor gevorderde NSCLC.
7. Ziekteprogressie (RECIST) <4 weken voorafgaand aan randomisatie van het onderzoek.

8. Adequate orgaanfunctie, waaronder het volgende:

   • Beenmerg: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥100 x 109/l hemoglobine ≥9 g/dl.
   • Lever: totaal bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN), levertransaminasen: aspartaattransaminase (AST of SGOT) en alaninetransaminase (ALT of SGPT) ≤2,5 keer ULN. ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN mogen alleen worden opgenomen als de patiënt levermetastasen heeft.
   • Nier: berekende creatinineklaring ≥45 ml/min (met behulp van de standaard Cockcroft-Gault-formule).
9. Patiënten hebben resolutie tot <graad 2 volgens de CTCAE (versie 4.0), van alle klinisch significante toxische effecten van eerdere antikankertherapie (met uitzondering van huiduitslag en alopecia).
10. Patiënten met stabiele metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die met succes zijn behandeld met lokale therapie, of met asymptomatische metastasen van het CZS komen in aanmerking. Behandelde stabiele CZS-metastasen zijn toegestaan; de patiënt moet stabiel zijn na radiotherapie gedurende ≥2 weken en zonder corticosteroïden gedurende ≥1 week.
11. Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1-criteria.
12. Eerdere palliatieve bestralingstherapie is toegestaan, maar beperkt tot <25% van het beenmerg en bestraling van het hele bekken mag niet zijn inbegrepen. Patiënten moeten hersteld zijn van de toxische effecten van de behandeling voorafgaand aan de studie-inschrijving (behalve voor alopecia). Voorafgaande radiotherapie moet een maand voor aanvang van de studie zijn afgerond. Radiotherapie mag niet worden toegediend aan doellaesies die voor dit onderzoek zijn geselecteerd, tenzij progressie van de geselecteerde doellaesies binnen het stralingsportaal is gedocumenteerd.
13. Geschatte levensverwachting van minimaal 8 weken.
14. Voor vrouwen: moeten chirurgisch steriel zijn, postmenopauzaal zijn of een zeer effectieve anticonceptiemethode volgen tijdens en gedurende 3 maanden na de behandelingsperiode; mag niet zwanger zijn en mag geen borstvoeding geven; negatieve zwangerschapstest is vereist voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroïsch zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd. Voor mannen: moet tijdens en gedurende 3 maanden na de behandelingsperiode chirurgisch steriel zijn of een zeer effectieve anticonceptiemethode volgen.
15. Patiëntcompliantie en geografische nabijheid die een adequate follow-up mogelijk maken. Bereidheid om bloedmonsters te verstrekken voor EGFR-mutatietest bij aanvang en ziekteprogressie.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt kreeg een terugval van de ziekte binnen 12 maanden na postoperatieve adjuvante chemotherapie, daarna kan falen van de daaropvolgende EGFR-TKI-behandeling niet worden ingeschreven.
2. Geschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar behalve genezen carcinoom in situ van de baarmoederhals, genezen basaalcelcarcinoom van de huid en oppervlakkige blaastumoren [Ta, Tis & T1].
3. Elke onstabiele systemische ziekte (inclusief actieve infectie, lever-, nier- of metabole ziekte) of ernstige bijkomende stoornissen die de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen, of het vermogen van de patiënt om het onderzoek te voltooien in gevaar brengen, naar goeddunken van de onderzoeker.
4. Significant cardiovasculair voorval: congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2; onstabiele angina, actieve coronaire hartziekte (myocardinfarct meer dan 1 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie is toegestaan); ernstige hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan) of ongecontroleerde hypertensie.
5. Geschiedenis van een significante neurologische of mentale stoornis, waaronder epileptische aanvallen of dementie.
6. Incisie van operatie is niet genezen voor de start van de studiebehandeling (kleine incisie voor biopsie komt in aanmerking.)
7. Aanwezigheid van klinisch oncontroleerbare vochtophopingen in de derde ruimte, bijvoorbeeld ascites of pleurale effusies die niet onder controle kunnen worden gehouden door drainage of andere procedures voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
8. Onvermogen of onwil om aspirine of andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) te onderbreken vanaf 2 dagen vóór tot 2 dagen na toediening van pemetrexed. Als een patiënt een NSAID (inclusief Cox-2-remmers) of salicylaat met een lange halfwaardetijd (bijv. naproxen, piroxicam, diflusinal, nabumeton, rofecoxib of celecoxib), mag het niet worden ingenomen vanaf 5 dagen vóór tot 2 dagen na de toediening van pemetrexed.
9. Onvermogen of onwil om foliumzuur, vitamine B12-suppletie of dexamethason in te nemen.
10. Onvermogen om te voldoen aan protocol of studieprocedures.
11. Gelijktijdig gebruik van een andere antitumortherapie tijdens de studie.