Сравнение пеметрекседа и пеметрекседа с цисплатином у пациентов с НМРЛ с мутантным геном EGFR после неэффективности ингибиторов тирозинкиназы первой линии EGFR

Критерии включения:

1. Информированное согласие должно быть подписано.
2. Возраст ≥18 и <75 лет.
3. Состояние работоспособности (PS) 0–2 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
4. Гистологически подтвержденный поздний НМРЛ стадии IIIB/IV с активирующей мутацией EGFR.
5. Химиотерапия наивная для прогрессирующего заболевания.
6. Приобретенная резистентность измеряется в соответствии с критериями Джекмана. Достигнута полная ремиссия (CR)/частичная ремиссия (PR) ≥4 месяцев или стабильное заболевание (SD)>6 месяцев с помощью ИТК EGFR первой линии (гефитиниб, эрлотиниб или икотиниб) для распространенного НМРЛ.
7. Прогрессирование заболевания (RECIST) <4 недель до рандомизации исследования.

8. Адекватная функция органов, включая следующее:

   • Костный мозг: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 х 109/л, тромбоциты ≥100 х 109/л, гемоглобин ≥9 г/дл.
   • Печень: общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН), печеночные трансаминазы: аспартатаминотрансфераза (АСТ или SGOT) и аланинтрансаминаза (АЛТ или SGPT) ≤2,5 раза выше ВГН. АСТ и АЛТ ≤ 5 x ULN могут быть включены только в том случае, если у пациента есть метастазы в печень.
   • Почечный: рассчитанный клиренс креатинина ≥45 мл/мин (по стандартной формуле Кокрофта-Голта).
9. Пациенты имеют разрешение <2 степени по CTCAE (версия 4.0) всех клинически значимых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии (за исключением сыпи и алопеции).
10. Пациенты со стабильными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), успешно пролеченные местной терапией, или с бессимптомными метастазами в ЦНС имеют право на участие. Допускаются пролеченные стабильные метастазы в ЦНС; состояние пациента должно быть стабильным после лучевой терапии в течение ≥2 недель и отмены кортикостероидов в течение ≥1 недели.
11. По крайней мере, одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1.
12. Предыдущая паллиативная лучевая терапия разрешена, но ограничена <25% костного мозга и не должна включать облучение всего таза. Пациенты должны были оправиться от токсических эффектов лечения до включения в исследование (за исключением алопеции). Предварительная лучевая терапия должна быть завершена за один месяц до включения в исследование. Лучевую терапию не следует назначать целевым поражениям, выбранным для этого исследования, за исключением случаев документального подтверждения прогрессирования выбранных целевых поражений в лучевом портале.
13. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 8 недель.
14. Для женщин: должны быть хирургически стерильны, в постменопаузе или использовать высокоэффективные методы контрацепции во время и в течение 3 месяцев после периода лечения; не должна быть беременной и не должна кормить грудью; Отрицательный тест на беременность обязателен для женщин детородного возраста. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородными. Для мужчин: должен быть хирургически стерильным или соответствовать высокоэффективному методу контрацепции во время и в течение 3 месяцев после периода лечения.
15. Соблюдение пациентом режима лечения и географическая близость, обеспечивающие адекватное последующее наблюдение. Готовность предоставить образцы крови для теста на мутацию EGFR на исходном уровне и при прогрессировании заболевания.

Критерий исключения:

1. Пациент, получивший рецидив заболевания в течение 12 месяцев после послеоперационной адъювантной химиотерапии, после чего у него была неудача от последующего лечения EGFR-TKI, не может быть зачислен.
2. История другой злокачественной опухоли в течение последних 5 лет, кроме вылеченной карциномы in situ шейки матки, вылеченной базально-клеточной карциномы кожи и поверхностных опухолей мочевого пузыря [Ta, Tis и T1].
3. Любое нестабильное системное заболевание (включая активную инфекцию, заболевание печени, почек или обмена веществ) или серьезные сопутствующие заболевания, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или поставить под угрозу способность пациента завершить исследование, на усмотрение исследователя.
4. Серьезное сердечно-сосудистое событие: застойная сердечная недостаточность > класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); нестабильная стенокардия, активная ИБС (допускается инфаркт миокарда более 1 года до включения в исследование); серьезная сердечная аритмия, требующая антиаритмической терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин) или неконтролируемая артериальная гипертензия.
5. История значительного неврологического или психического расстройства, включая судороги или слабоумие.
6. Разрез после операции не зажил до начала исследуемого лечения (подходит небольшой разрез для биопсии).
7. Наличие клинически неконтролируемых скоплений жидкости в третьем пространстве, например, асцита или плеврального выпота, которые нельзя контролировать с помощью дренирования или других процедур до включения в исследование.
8. Невозможность или нежелание прерывать прием аспирина или других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в период от 2 дней до до 2 дней после приема пеметрекседа. Если пациент принимает НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) или салицилат с длительным периодом полувыведения (например, напроксен, пироксикам, дифлузинал, набуметон, рофекоксиб или целекоксиб), его не следует принимать в течение 5 дней до и 2 дней после введения пеметрекседа.
9. Неспособность или нежелание принимать фолиевую кислоту, витамин B12 или дексаметазон.
10. Неспособность соблюдать протокол или процедуры исследования.
11. Одновременное использование любой другой противоопухолевой терапии во время исследования.