Pemetreksed vs pemetreksed plus cisplatyna u pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu EGFR-TKI

Kryteria przyjęcia:

1. Świadoma zgoda musi być podpisana.
2. Wiek ≥18 i < 75 lat.
3. Stan sprawności (PS) 0 - 2 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. Histologicznie potwierdzony zaawansowany NSCLC w stadium IIIB/IV z mutacją aktywującą EGFR.
5. Nieleczony chemioterapią w przypadku zaawansowanej choroby.
6. Oporność nabytą mierzy się według kryteriów Jackmana. Osiągnięto całkowitą remisję (CR)/częściową remisję (PR) ≥ 4 miesięcy lub stabilizację choroby (SD) > 6 miesięcy po stosowaniu TKI pierwszego rzutu EGFR (gefitinib, erlotynib lub ikotynib) w zaawansowanym NSCLC.
7. Postęp choroby (RECIST) <4 tygodnie przed randomizacją do badania.

8. Odpowiednia funkcja narządów, w tym:

   • Szpik kostny: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 x 109/l, płytki krwi ≥100 x 109/l, hemoglobina ≥9 g/dl.
   • Wątroba: bilirubina całkowita ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), transaminazy wątrobowe: transaminaza asparaginianowa (AST lub SGOT) i transaminaza alaninowa (ALT lub SGPT) ≤2,5-krotność GGN. AspAT i ALT ≤ 5 x GGN można uwzględnić tylko wtedy, gdy pacjent ma przerzuty do wątroby.
   • Nerki: obliczony klirens kreatyniny ≥45 ml/min (przy użyciu standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta).
9. U pacjentów ustąpiło <stopnia 2. według CTCAE (wersja 4.0) wszystkich klinicznie istotnych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem wysypki i łysienia).
10. Kwalifikują się pacjenci ze stabilnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) skutecznie leczeni terapią miejscową lub z bezobjawowymi przerzutami do OUN. Dozwolone są leczone stabilne przerzuty do OUN; stan pacjenta musi być stabilny po radioterapii przez ≥2 tygodnie i po odstawieniu kortykosteroidów przez ≥1 tydzień.
11. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
12. Wcześniejsza paliatywna radioterapia jest dozwolona, ​​ale ograniczona do <25% szpiku kostnego i nie może obejmować napromieniania całej miednicy. Pacjenci muszą być wyleczeni z toksycznych skutków leczenia przed włączeniem do badania (z wyjątkiem łysienia). Wcześniejsza radioterapia musi zostać zakończona na miesiąc przed rozpoczęciem badania. Radioterapii nie należy stosować na zmiany docelowe wybrane do tego badania, chyba że udokumentowano progresję wybranych zmian docelowych w obrębie portalu promieniowania.
13. Szacunkowa długość życia co najmniej 8 tygodni.
14. Dla kobiet: musi być chirurgicznie bezpłodna, po menopauzie lub przestrzegać wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie i przez 3 miesiące po okresie leczenia; nie może być w ciąży i nie może być w okresie laktacji; u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego. Kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy, aby można je było uznać za zdolne do zajścia w ciążę. Dla mężczyzn: musi być sterylny chirurgicznie lub stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i przez 3 miesiące po okresie leczenia.
15. Zgodność pacjenta i bliskość geograficzna, które umożliwiają odpowiednią obserwację. Gotowość do dostarczenia próbek krwi do badania mutacji EGFR na początku badania i w trakcie progresji choroby.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent, u którego doszło do nawrotu choroby w ciągu 12 miesięcy po pooperacyjnej chemioterapii adjuwantowej, po którym wystąpiło niepowodzenie kolejnego leczenia EGFR-TKI, nie może zostać włączony.
2. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka in situ szyjki macicy, wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry i powierzchownych guzów pęcherza moczowego [Ta, Tis i T1].
3. Jakakolwiek niestabilna choroba ogólnoustrojowa (w tym czynna infekcja, choroba wątroby, nerek lub metaboliczna) lub poważne współistniejące zaburzenia, które zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub uniemożliwiają pacjentowi ukończenie badania, według uznania badacza.
4. Znaczący incydent sercowo-naczyniowy: zastoinowa niewydolność serca > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA); niestabilna dusznica bolesna, czynna choroba wieńcowa (dopuszcza się zawał mięśnia sercowego powyżej 1 roku przed włączeniem do badania); poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia przeciwarytmicznego (dozwolone są beta-adrenolityki lub digoksyna) lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
5. Historia poważnych zaburzeń neurologicznych lub psychicznych, w tym drgawek lub demencji.
6. Nacięcie po operacji nie zagoiło się przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (małe nacięcie do biopsji jest dopuszczalne).
7. Obecność klinicznie niekontrolowanych zbiorników płynu w trzeciej przestrzeni, na przykład wodobrzusze lub wysięki opłucnowe, których nie można kontrolować za pomocą drenażu lub innych procedur przed włączeniem do badania.
8. Niezdolność lub niechęć do przerwania przyjmowania kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) od 2 dni przed podaniem pemetreksedu do 2 dni po nim. Jeśli pacjent przyjmuje NLPZ (w tym inhibitory Cox-2) lub salicylan o długim okresie półtrwania (np. naproksen, piroksykam, diflusinal, nabumeton, rofekoksyb lub celekoksyb), nie należy ich przyjmować od 5 dni przed podaniem do 2 dni po podaniu pemetreksedu.
9. Niezdolność lub niechęć do przyjmowania kwasu foliowego, suplementacji witaminy B12 lub deksametazonu.
10. Niezdolność do przestrzegania protokołu lub procedur badania.
11. Jednoczesne stosowanie jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej podczas badania.