研究 ART-I02 在关节炎患者中安全性的单剂量临床试验

类风湿性关节炎 (RA) 是一种全身性慢性炎症性疾病，可导致加速的关节炎症，导致关节疼痛、肿胀和活动受限，最终导致大多数患者出现关节破坏和畸形。 几乎所有外周关节都可能受到 RA 的影响，尽管最常受影响的关节是手腕、手、膝盖和脚的关节。

在过去十年中，生物制品治疗（例如 TNF 抑制剂）连同改进的常规治疗时机和剂量，显着改善了很大一部分 RA 患者的结果。 生物制品的出现和更强化治疗方案的实施显着改善了很大一部分 RA 患者的结果并预防了残疾。 然而，无药物缓解仍然很少见，因此大多数 RA 患者需要持续的免疫抑制治疗，这使他们容易发生潜在的严重感染。

此外，高达 50% 的 RA 患者继续患有有症状的疾病。 这些患者经常使用关节内糖皮质激素，例如当单个关节发炎时。 然而，它们的作用持续时间是可变的。 临床实践中经常出现类风湿性关节炎患者采用目前的治疗方案达到合理的临床缓解，但一个或多个关节仍显示出持续的炎症迹象，而其他关节的炎症已大大减轻。 这意味着对于仍受活动性炎症影响的关节，需要其他疗法。

因此，对具有良好耐受性和疗效的额外 RA 疗法存在大量未满足的需求，这些疗法可用于不符合标准治疗条件的患者，以及尽管采用标准治疗仍患有关节发炎的患者。 用 IFN-β 进行局部基因治疗可能是满足这一未满足需求的潜在治疗方法；选择 IFN-β 作为治疗性蛋白质是基于 IFN-β 具有抗炎、骨骼和软骨保护作用的概念，这些作用已在非临床研究中得到广泛证实。

骨关节炎 (OA) 是一种多因素关节疾病，涉及关节软骨退化，导致疼痛、关节运动范围受限，从而导致残疾。 虽然病因在很大程度上是未知的，但已知重要因素如遗传易感性、机械和生化应激在这种多因素疾病中发挥作用。 韧带、半月板和肌肉也会受到影响，并且可能会长出骨赘，导致额外的疼痛。

目前的 OA 治疗选择仅限于减轻疼痛的对症治疗，而不是主动预防疾病的进展。 早期 OA 的这些治疗方案包括非药物疗法，例如在投诉期间对关节劳损的建议，这可能会通过夹板疗法和有针对性的锻炼来提供帮助。 在 OA 的后期阶段，通常使用全身或局部局部应用镇痛药。 另一种选择是在关节中注射化合物，但与安慰剂相比，皮质类固醇或透明质酸注射均未被证明能显着改善疼痛。 存在手部 OA 的手术选择，但仅建议在严重运动受限的患者中使用，并且这些手术可能并非对所有患者都有益尽管有多种选择可以帮助 OA 患者，但目前骨关节炎 (OA) 的治疗选择较少比 RA 更侧重于减轻疼痛。 在 RA 和 OA 中，这意味着对于仍受活动性炎症影响的关节，需要其他疗法。

ART-I02是一种研究性新药，在启动子的影响下，从重组 (r) 腺相关病毒 5 型 (rAAV5) β 表达人 IFN-β，这是由炎症刺激诱导的。 由于 RA 的复发性质，治疗性表达在疾病发作期间应该是最大的。 这是通过使用 NF-kB 响应启动子来调节 IFN-β 的表达来实现的。 在炎症条件下，NF-kB 反应性启动子将在滑膜中被激活，并会上调 hIFN-β 的表达，并在缓解期间被调低。 以这种方式，可以在间歇性病程之后控制转基因表达。

在这个 I 期开放标签、剂量递增研究中，单次关节内 ART-I02 注射在患有 RA 或 OA 和活动性掌指 (MCP)、近端指间 (PIP) 或远端指间 (DIP) 关节炎患者中的安全性关节有手术干预的指征，包括去除滑膜。 在两阶段交错剂量递增设计中，给药将从低剂量开始（1.2x1012 vg/ MCP 关节、0.6x1012 vg/ PIP 关节或 0.3x1012 vg/ DIP 关节）并逐渐增加至最高剂量 1.2x1013 vg/ MCP 接头，0.6x1013 vg/PIP 接头或 0.3x1013 vg/DIP 接头。 将在两个剂量水平中的每一个中招募三名患者。 在研究者审查/评估前一个受试者到第 7 天的安全数据之前，不会继续在两个队列中的每个队列中招募受试者。 在 I 组和 II 组的最后一个受试者给药后，包括两周的给药暂停，以允许数据审查委员会评估安全数据。 所有可用的安全数据，包括来自队列 I 和 II 的第 3 名患者（病史、生命体征、身体检查、实验室参数、ECG 和不良事件）进行审查。 只有在对这些安全数据进行全面评估后，才会继续在下一个队列中进行注册。

在队列 III 中，将向 6 名患者施用在先前剂量递增队列（队列 I 和 II）中确定的最高安全剂量的 ART-I02。 队列 III 被添加到研究中以证实最高耐受剂量的 ART-I02 的安全性。

为了安全起见，在单次关节内注射 ART-I02 后，将对受试者进行 24 周的随访。 尽管该研究并非旨在证明临床效果，但将评估（临床）功效参数。 在此期间之后，受试者将被纳入一项为期 4.5 年的长期随访研究，以评估长期安全性。

在这项临床研究中治疗一个关节的考虑是它提供了检查在启动子被激活的部位和需要治疗性蛋白质 IFN-β 的部位施用单剂量的机会。 将招募对受影响的目标关节有手术干预指征的患者进行这项研究。 通过这种方法，可以获得对患者可能的益处（推迟手术干预），同时它提供了机会来减轻由于载体的持久性引起的不良影响所造成的风险（计划的手术干预将更早进行） ).