Et enkelt dosis klinisk forsøg til undersøgelse af sikkerheden ved ART-I02 hos patienter med gigt

Reumatoid arthritis (RA) er en systemisk, kronisk, inflammatorisk lidelse, der fører til accelereret ledbetændelse, der forårsager smerte, hævelse og begrænset bevægelse af leddene, hvilket i sidste ende fører til udvikling af ledødelæggelse og deformitet hos de fleste patienter. Stort set alle perifere led kan blive påvirket af RA, selvom de mest almindeligt ramte led er led, hænder, knæ og fødder.

I løbet af det sidste årti har behandling med biologiske stoffer (f.eks. TNF-hæmmere har sammen med forbedret timing og dosering af konventionel terapi forbedret resultatet væsentligt hos en betydelig del af RA-patienter. Fremkomsten af ​​biologiske lægemidler og implementering af mere intensive behandlingsprotokoller har væsentligt forbedret resultatet hos en betydelig del af RA-patienter og forhindret handicap. Medicinfri remissioner er dog stadig sjældne, og derfor kræver de fleste RA-patienter fortsat immunsuppressiv behandling, som disponerer dem for potentielt alvorlige infektioner.

Også op til 50 % af RA-patienter lider fortsat af symptomatisk sygdom. Intraartikulære glukokortikoider anvendes ofte til disse patienter, f.eks. når enkelte led er betændt. Varigheden af ​​deres virkning er dog variabel. Det forekommer jævnligt i klinisk praksis, at rimelig klinisk remission hos leddegigtpatienter opnås med de nuværende behandlingsmuligheder, men at et eller flere led stadig udviser vedvarende tegn på inflammation, mens inflammationen i andre led er stærkt reduceret. Det betyder, at der kræves andre terapier for leddet/leddene, der stadig er påvirket af aktiv inflammation.

Der er således et stort udækket behov for yderligere RA-behandlinger med gode tolerabilitets- og effektprofiler, der kan anvendes hos patienter, der ikke er egnede til standardbehandling, og hos dem, der trods standardbehandling lider af betændte led. Lokal genterapi med IFN-β kunne være en potentiel behandling for at opfylde dette udækkede behov; Udvælgelsen af ​​IFN-β som det terapeutiske protein er baseret på den opfattelse, at IFN-β har anti-inflammatoriske, knogle- og bruskbeskyttende virkninger, hvilket er blevet udførligt påvist i ikke-kliniske undersøgelser.

Slidgigt (OA) er en multifaktoriel ledsygdom, der involverer degeneration af ledbrusken, der forårsager smerter, begrænset bevægelsesområde i leddene og dermed invaliditet. Selvom ætiologien stort set er ukendt, vides vigtige faktorer som genetisk prædisposition, mekanisk og biokemisk stress at spille en rolle i denne multifaktorielle sygdom. Ligamenter, menisker og muskler kan også blive påvirket, og osteofytter kan udvikle sig, hvilket forårsager yderligere smerte.

Nuværende behandlingsmuligheder for OA er begrænset til symptomatisk behandling for at lindre smerte, snarere end proaktivt at forhindre sygdomsprogression. Disse behandlingsmuligheder i tidlig stadium OA består af ikke-farmakologiske terapier, såsom rådgivning ved ledbelastning i perioder med besvær, som potentielt kan hjælpes af skinneterapi og målrettede øvelser. I et senere stadium af OA anvendes systemiske eller lokale topisk anvendte analgetika almindeligvis. En anden mulighed er injektion af forbindelser i leddene, men hverken kortikosteroider eller hyaluronsyre-injektioner har vist sig at forbedre smerten væsentligt sammenlignet med placebo. Kirurgiske muligheder i hånden OA findes, men anbefales kun til patienter med alvorlig bevægelsesbegrænsning, og disse operationer er muligvis ikke gavnlige for alle patienter Selvom der er en række muligheder, der hjælper patienter med OA, er der i øjeblikket færre behandlingsmuligheder for slidgigt (OA) end for RA og de fleste fokuserer på lindring af smerte. Ved både RA og OA betyder det, at for leddet/leddene, der stadig er påvirket af aktiv inflammation, kræves andre behandlinger.

ART-I02 er et nyt forsøgslægemiddel, der udtrykker humant IFN-β fra en rekombinant (r) adeno-associeret virus type 5 (rAAV5) β under påvirkning af en promotor, som induceres af en inflammatorisk stimulus. På grund af den recidiverende karakter af RA, bør den terapeutiske ekspression være maksimal under opblussen af ​​sygdommen. Dette opnås ved at anvende den NF-kB-responsive promotor til at regulere ekspression af IFN-β. Under inflammatoriske tilstande vil den NF-kB-responsive promotor blive aktiveret i synovium og vil opregulere ekspressionen af ​​hIFN-β og skruet ned under remission. På denne måde kan transgenekspression kontrolleres efter det intermitterende sygdomsforløb.

I denne fase I åben-label, dosiseskalerende undersøgelse af sikkerheden ved en enkelt intraartikulær ART-I02-injektion hos patienter med RA eller OA og aktiv arthritis i metacarpophalangeal (MCP), proximal interphalangeal (PIP) eller distal interphalangeal (DIP) led med indikation for kirurgisk indgreb, som omfatter fjernelse af synovium. I et to-faset forskudt dosiseskaleringsdesign vil dosering starte med en lav dosis (1,2x1012 vg/ MCP-led, 0,6x1012 vg/ PIP-led eller 0,3x1012 vg/ DIP-led) og gå videre til den højeste dosis på 1,2x1013 vg/ MCP-led, 0,6x1013 vg/ PIP-led eller 0,3x1013 vg/ DIP-led. Tre patienter vil blive indskrevet på hvert af de to dosisniveauer. Tilmelding af et forsøgsperson inden for hver af de to kohorter vil ikke fortsætte, før sikkerhedsdataene til og med dag 7 fra det forrige forsøgsperson er blevet gennemgået/evalueret af investigator. Efter dosering af det sidste forsøgsperson i kohorte I og II inkluderes en doseringspause på to uger for at muliggøre en vurdering af sikkerhedsdataene fra Data Review Committee. Alle tilgængelige sikkerhedsdata, inklusive minimum 2 ugers data (sikkerheds- og tolerabilitetsdata til og med dag 14 efter ART-I02 administration) fra den 3. patient i kohorte I og II (sygehistorie, vitale tegn, fysisk undersøgelse, laboratorieparametre, EKG og uønskede hændelser) vil blive gennemgået. Først efter en grundig vurdering af disse sikkerhedsdata vil tilmeldingen i den næste kohorte fortsætte.

I kohorte III vil seks patienter få den højeste sikkerhedsdosis af ART-I02 som bestemt i de tidligere dosiseskalerende kohorter (kohorter I og II). Kohorte III føjes til undersøgelsen for at underbygge sikkerhedsprofilen for den højest tolererede dosis af ART-I02.

Forsøgspersoner vil blive fulgt i 24 uger efter den enkelte intraartikulære injektion af ART-I02 af sikkerhedsmæssige årsager. Selvom undersøgelsen ikke er designet til at påvise en klinisk effekt, vil (kliniske) effektparametre blive evalueret. Efter denne periode vil forsøgspersoner blive inkluderet i en langsigtet opfølgningsundersøgelse i yderligere 4,5 år for at vurdere langsigtet sikkerhed.

Hensynet til at behandle ét led i dette kliniske studie er, at det giver mulighed for at undersøge administrationen af ​​en enkelt dosis på det sted, hvor promotoren aktiveres, og hvor det terapeutiske protein IFN-β er påkrævet. Patienter, som har en indikation for et kirurgisk indgreb for det berørte målled, vil blive rekrutteret til denne undersøgelse. Med denne tilgang kan der opnås en mulig fordel for patienterne (udsættelse af det kirurgiske indgreb), samtidig med at det giver mulighed for at mindske risikoen forårsaget af uønskede effekter på grund af persistens af vektoren (planlagt kirurgisk indgreb vil blive udført tidligere ).