Eine klinische Einzeldosisstudie zur Untersuchung der Sicherheit von ART-I02 bei Patienten mit Arthritis

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemische, chronische, entzündliche Erkrankung, die zu einer beschleunigten Gelenkentzündung führt, die Schmerzen, Schwellungen und eine eingeschränkte Beweglichkeit der Gelenke verursacht, was letztendlich bei den meisten Patienten zur Entwicklung von Gelenkzerstörung und -deformität führt. Praktisch alle peripheren Gelenke können von RA betroffen sein, am häufigsten sind jedoch Handgelenke, Hände, Knie und Füße betroffen.

Im letzten Jahrzehnt wurde die Behandlung mit Biologika (z.B. TNF-Inhibitoren haben zusammen mit einem verbesserten Timing und einer verbesserten Dosierung der konventionellen Therapie das Ergebnis bei einem erheblichen Teil der RA-Patienten erheblich verbessert. Das Aufkommen von Biologika und die Implementierung intensiverer Behandlungsprotokolle haben das Ergebnis bei einem erheblichen Teil der RA-Patienten erheblich verbessert und Behinderungen verhindert. Allerdings sind medikamentenfreie Remissionen immer noch selten und daher benötigen die meisten RA-Patienten eine kontinuierliche immunsuppressive Behandlung, die sie für potenziell schwere Infektionen prädisponiert.

Außerdem leiden bis zu 50 % der RA-Patienten weiterhin an einer symptomatischen Erkrankung. Bei diesen Patienten werden häufig intraartikuläre Glukokortikoide eingesetzt, z.B. wenn einzelne Gelenke entzündet sind. Die Dauer ihrer Wirkung ist jedoch variabel. In der klinischen Praxis kommt es regelmäßig vor, dass bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit den derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten eine angemessene klinische Remission erreicht wird, ein oder mehrere Gelenke jedoch weiterhin anhaltende Entzündungszeichen aufweisen, während die Entzündung anderer Gelenke stark zurückgegangen ist. Das bedeutet, dass für das/die Gelenk(e), die noch von einer aktiven Entzündung betroffen sind, andere Therapien erforderlich sind.

Es besteht daher ein großer ungedeckter Bedarf an zusätzlichen RA-Therapien mit guten Verträglichkeits- und Wirksamkeitsprofilen, die bei Patienten eingesetzt werden können, die für eine Standardbehandlung nicht in Frage kommen, und bei Patienten, die trotz Standardbehandlung an entzündeten Gelenken leiden. Eine lokale Gentherapie mit IFN-β könnte eine mögliche Behandlung sein, um diesen ungedeckten Bedarf zu decken; Die Auswahl von IFN-β als therapeutisches Protein basiert auf der Annahme, dass IFN-β entzündungshemmende, knochen- und knorpelschützende Wirkungen hat, die in nichtklinischen Studien ausführlich nachgewiesen wurden.

Arthrose (OA) ist eine multifaktorielle Gelenkerkrankung, die mit einer Degeneration des Gelenkknorpels einhergeht, was zu Schmerzen, eingeschränkter Beweglichkeit der Gelenke und damit zu Behinderungen führt. Obwohl die Ätiologie weitgehend unbekannt ist, ist bekannt, dass wichtige Faktoren wie genetische Veranlagung, mechanischer und biochemischer Stress bei dieser multifaktoriellen Erkrankung eine Rolle spielen. Auch Bänder, Menisken und Muskeln können betroffen sein und es können Osteophyten entstehen, die zusätzliche Schmerzen verursachen.

Aktuelle Behandlungsoptionen für Arthrose beschränken sich auf die symptomatische Behandlung zur Schmerzlinderung und nicht auf die proaktive Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit. Diese Behandlungsmöglichkeiten im Frühstadium der Arthrose bestehen aus nicht-pharmakologischen Therapien, wie z. B. der Beratung bei Gelenkbelastungen bei Beschwerden, die möglicherweise durch eine Schienentherapie und gezielte Übungen unterstützt werden können. In einem späteren Stadium der Arthrose werden üblicherweise systemische oder lokal angewendete Analgetika eingesetzt. Eine weitere Option ist die Injektion von Verbindungen in die Gelenke, aber weder Kortikosteroide noch Hyaluronsäure-Injektionen haben sich im Vergleich zu Placebo als signifikant schmerzlindernd erwiesen. Es gibt chirurgische Optionen bei Hand-Arthrose, diese werden jedoch nur bei Patienten mit schwerer Bewegungseinschränkung empfohlen und diese Operationen sind möglicherweise nicht für alle Patienten von Vorteil. Obwohl es eine Reihe von Optionen gibt, die Patienten mit Arthrose helfen, gibt es derzeit weniger Behandlungsmöglichkeiten für Osteoarthritis (OA). als bei RA und die meisten konzentrieren sich auf die Schmerzlinderung. Sowohl bei RA als auch bei Arthrose bedeutet dies, dass für die Gelenke, die noch von einer aktiven Entzündung betroffen sind, andere Therapien erforderlich sind.

ART-I02 ist ein neues Prüfpräparat, das menschliches IFN-β aus einem rekombinanten (r) Adeno-assoziierten Virus Typ 5 (rAAV5) β unter dem Einfluss eines Promotors exprimiert, der durch einen Entzündungsreiz induziert wird. Aufgrund der rezidivierenden Natur der RA sollte die therapeutische Wirkung bei Krankheitsschüben maximal sein. Dies wird durch den Einsatz des auf NF-kB reagierenden Promotors zur Regulierung der Expression von IFN-β erreicht. Unter entzündlichen Bedingungen wird der auf NF-kB reagierende Promotor in der Synovia aktiviert und reguliert die Expression von hIFN-β hoch und während der Remission herunter. Auf diese Weise kann die Transgenexpression kontrolliert werden und dem intermittierenden Krankheitsverlauf folgen.

In dieser offenen, dosissteigernden Phase I-Studie wird die Sicherheit einer einzelnen intraartikulären ART-I02-Injektion bei Patienten mit RA oder OA und aktiver Arthritis des Metacarpophalangeal (MCP), des proximalen Interphalangeal (PIP) oder des distalen Interphalangeal (DIP) untersucht. Gelenk mit der Indikation für einen chirurgischen Eingriff, der die Entfernung der Synovia einschließt. Bei einem zweistufigen, gestaffelten Dosissteigerungsdesign beginnt die Dosierung mit einer niedrigen Dosis (1,2 x 1012 vg/MCP-Gelenk, 0,6 x 1012 vg/PIP-Gelenk oder 0,3 x 1012 vg/DIP-Gelenk) und steigert sich bis zur höchsten Dosis von 1,2 x 1013 vg/ MCP-Verbindung, 0,6x1013 vg/PIP-Verbindung oder 0,3x1013 vg/DIP-Verbindung. Bei jeder der beiden Dosierungen werden drei Patienten aufgenommen. Die Aufnahme eines Probanden in jede der beiden Kohorten erfolgt erst, wenn die Sicherheitsdaten des vorherigen Probanden bis zum siebten Tag vom Prüfer überprüft/bewertet wurden. Nach der Dosierung des letzten Probanden in Kohorte I und II ist eine Dosierungspause von zwei Wochen vorgesehen, um eine Bewertung der Sicherheitsdaten durch das Data Review Committee zu ermöglichen. Alle verfügbaren Sicherheitsdaten, einschließlich Daten von mindestens 2 Wochen (Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten bis zum 14. Tag nach der Verabreichung von ART-I02) vom 3. Patienten der Kohorte I und II (Anamnese, Vitalfunktionen, körperliche Untersuchung, Laborparameter, EKG usw.) unerwünschte Ereignisse) werden überprüft. Erst nach einer gründlichen Bewertung dieser Sicherheitsdaten wird die Aufnahme in die nächste Kohorte fortgesetzt.

In Kohorte III wird sechs Patienten die höchste Sicherheitsdosis von ART-I02 verabreicht, die in den vorherigen Kohorten mit steigender Dosis (Kohorten I und II) ermittelt wurde. Kohorte III wird der Studie hinzugefügt, um das Sicherheitsprofil der höchsten verträglichen Dosis von ART-I02 zu untermauern.

Die Probanden werden aus Sicherheitsgründen 24 Wochen lang nach der einzelnen intraartikulären Injektion von ART-I02 beobachtet. Obwohl die Studie nicht darauf ausgelegt ist, eine klinische Wirkung nachzuweisen, werden (klinische) Wirksamkeitsparameter bewertet. Nach diesem Zeitraum werden die Probanden für weitere 4,5 Jahre in eine Langzeit-Follow-up-Studie aufgenommen, um die langfristige Sicherheit zu bewerten.

Die Überlegung, in dieser klinischen Studie ein Gelenk zu behandeln, besteht darin, dass dies die Möglichkeit bietet, die Verabreichung einer Einzeldosis an der Stelle zu untersuchen, an der der Promotor aktiviert wird und an der das therapeutische Protein IFN-β erforderlich ist. Für diese Studie werden Patienten rekrutiert, bei denen eine Indikation für einen chirurgischen Eingriff am betroffenen Zielgelenk besteht. Mit diesem Ansatz kann ein möglicher Nutzen für die Patienten erzielt werden (Verschiebung des chirurgischen Eingriffs), gleichzeitig bietet er die Möglichkeit, das Risiko zu mindern, das durch Nebenwirkungen aufgrund der Persistenz des Vektors verursacht wird (geplante chirurgische Eingriffe werden früher durchgeführt). ).