Un essai clinique à dose unique pour étudier l'innocuité de l'ART-I02 chez les patients atteints d'arthrite

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est un trouble systémique, chronique et inflammatoire entraînant une inflammation accélérée des articulations provoquant des douleurs, un gonflement et un mouvement limité des articulations, conduisant finalement au développement de la destruction et de la déformation des articulations chez la majorité des patients. Pratiquement toutes les articulations périphériques peuvent être affectées par la PR, bien que les articulations les plus fréquemment touchées soient celles des poignets, des mains, des genoux et des pieds.

Au cours de la dernière décennie, le traitement avec des produits biologiques (par ex. les inhibiteurs du TNF), ainsi que l'amélioration du calendrier et de la posologie du traitement conventionnel, ont considérablement amélioré les résultats chez une proportion significative de patients atteints de PR. L'avènement des produits biologiques et la mise en œuvre de protocoles de traitement plus intensifs ont considérablement amélioré les résultats chez une proportion importante de patients atteints de PR et empêché les incapacités. Cependant, les rémissions sans médicament sont encore rares et, par conséquent, la plupart des patients atteints de PR nécessitent un traitement immunosuppresseur continu qui les prédispose à des infections potentiellement graves.

De plus, jusqu'à 50 % des patients atteints de PR continuent de souffrir d'une maladie symptomatique. Les glucocorticoïdes intra-articulaires sont souvent utilisés chez ces patients, par ex. lorsque des articulations simples sont enflammées. La durée de leur effet est cependant variable. Il arrive régulièrement dans la pratique clinique qu'une rémission clinique raisonnable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde soit obtenue avec les options de traitement actuelles, mais qu'une ou plusieurs articulations présentent encore des signes persistants d'inflammation alors que l'inflammation des autres articulations a été considérablement réduite. Cela signifie que pour l'articulation ou les articulations encore affectées par une inflammation active, d'autres thérapies sont nécessaires.

Il existe donc un grand besoin non satisfait de traitements supplémentaires de la PR avec de bons profils de tolérance et d'efficacité qui peuvent être utilisés chez les patients qui ne sont pas éligibles au traitement standard et chez ceux qui, malgré le traitement standard, souffrent d'inflammation des articulations. La thérapie génique locale avec l'IFN-β pourrait être un traitement potentiel pour répondre à ce besoin non satisfait ; la sélection de l'IFN-β comme protéine thérapeutique est basée sur la notion que l'IFN-β a des effets anti-inflammatoires, protecteurs des os et du cartilage, qui ont été largement démontrés dans des études non cliniques.

L'arthrose (OA) est une maladie articulaire multifactorielle qui implique une dégénérescence du cartilage articulaire, provoquant des douleurs, une amplitude de mouvement limitée des articulations et donc une invalidité. Bien que l'étiologie soit largement inconnue, des facteurs importants tels que la prédisposition génétique, le stress mécanique et biochimique sont connus pour jouer un rôle dans cette maladie multifactorielle. Les ligaments, les ménisques et les muscles peuvent également être touchés et des ostéophytes peuvent se développer, provoquant une douleur supplémentaire.

Les options de traitement actuelles de l'arthrose se limitent au traitement symptomatique pour atténuer la douleur, plutôt qu'à la prévention proactive de la progression de la maladie. Ces options de traitement dans l'arthrose à un stade précoce consistent en des thérapies non pharmacologiques, telles que des conseils sur les tensions articulaires en période de plaintes, qui peuvent potentiellement être aidées par une thérapie par attelle et des exercices ciblés. Dans un stade ultérieur de l'arthrose, des analgésiques topiques systémiques ou locaux sont couramment utilisés. Une autre option est l'injection de composés dans les articulations, mais ni les corticostéroïdes ni les injections d'acide hyaluronique ne se sont avérés améliorer de manière significative la douleur par rapport au placebo. Il existe des options chirurgicales dans l'arthrose de la main, mais elles ne sont recommandées que chez les patients présentant une restriction sévère des mouvements et ces chirurgies peuvent ne pas être bénéfiques pour tous les patients. Bien qu'il existe un certain nombre d'options pour aider les patients atteints d'arthrose, il existe actuellement moins d'options de traitement pour l'arthrose que pour la polyarthrite rhumatoïde et la plupart se concentrent sur l'atténuation de la douleur. Dans la polyarthrite rhumatoïde comme dans l'arthrose, cela signifie que pour les articulations encore touchées par une inflammation active, d'autres traitements sont nécessaires.

ART-I02 est un nouveau médicament expérimental, exprimant l'IFN-β humain à partir d'un virus recombinant (r) adéno-associé de type 5 (rAAV5) β sous l'influence d'un promoteur, qui est induit par un stimulus inflammatoire. En raison de la nature récurrente de la PR, l'expression thérapeutique doit être maximale lors des poussées de la maladie. Ceci est réalisé en utilisant le promoteur sensible au NF-kB pour réguler l'expression de l'IFN-β. Dans des conditions inflammatoires, le promoteur sensible au NF-kB sera activé dans la synoviale et régulera à la hausse l'expression de hIFN-β et sera diminué pendant la rémission. De cette manière, l'expression du transgène peut être contrôlée, en suivant l'évolution intermittente de la maladie.

Dans cette étude de phase I en ouvert, à doses croissantes, l'innocuité d'une seule injection intra-articulaire d'ART-I02 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'arthrose et d'arthrite active de la métacarpophalangienne (MCP), de l'interphalangienne proximale (PIP) ou de l'interphalangienne distale (DIP) articulation avec une indication d'intervention chirurgicale qui comprend l'ablation de la synoviale. Dans une conception d'escalade de dose échelonnée en deux phases, le dosage commencera par une faible dose (1,2x1012 vg/articulation MCP, 0,6x1012 vg/articulation PIP ou 0,3x1012 vg/articulation DIP) et progressera jusqu'à la dose la plus élevée de 1,2x1013 vg/ Joint MCP, joint 0,6x1013 vg/ PIP ou joint 0,3x1013 vg/ DIP. Trois patients seront inscrits à chacun des deux niveaux de dose. L'inscription d'un sujet dans chacune des deux cohortes ne se poursuivra pas tant que les données de sécurité jusqu'au jour 7 du sujet précédent n'auront pas été examinées/évaluées par l'investigateur. Après administration du dernier sujet des cohortes I et II, une pause d'administration de deux semaines est incluse pour permettre une évaluation des données de sécurité par le comité d'examen des données. Toutes les données de sécurité disponibles, y compris un minimum de 2 semaines de données (données de sécurité et de tolérabilité jusqu'au jour 14 après l'administration de l'ART-I02) du 3e patient de la cohorte I et II (antécédents médicaux, signes vitaux, examen physique, paramètres de laboratoire, ECG et événements indésirables) seront examinés. Ce n'est qu'après une évaluation approfondie de ces données de sécurité que l'inscription dans la prochaine cohorte se poursuivra.

Dans la cohorte III, six patients recevront la dose de sécurité la plus élevée d'ART-I02, telle que déterminée dans les cohortes à dose croissante précédentes (cohortes I et II). La cohorte III est ajoutée à l'étude pour étayer le profil d'innocuité de la dose la plus élevée tolérée d'ART-I02.

Les sujets seront suivis pendant 24 semaines après l'injection intra-articulaire unique d'ART-I02 pour des raisons de sécurité. Bien que l'étude ne soit pas conçue pour démontrer un effet clinique, les paramètres d'efficacité (cliniques) seront évalués. Après cette période, les sujets seront inclus dans une étude de suivi à long terme pendant encore 4,5 ans pour évaluer la sécurité à long terme.

La considération pour traiter une articulation dans cette étude clinique est qu'elle offre la possibilité d'examiner l'administration d'une dose unique au site où le promoteur est activé et où la protéine thérapeutique IFN-β est requise. Les patients qui ont une indication pour une intervention chirurgicale pour l'articulation cible touchée seront recrutés pour cette étude. Avec cette approche, un bénéfice possible pour les patients peut être obtenu (report de l'intervention chirurgicale), tout en offrant la possibilité d'atténuer le risque causé par des effets indésirables dus à la persistance du vecteur (l'intervention chirurgicale prévue sera effectuée plus tôt ).